Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gonal-f darf nur von Ärzten angewendet werden, die mit Fertilitätsstörungen und deren Behandlung umfassend vertraut sind.
Die Gonadotropintherapie erfordert eine bestimmte zeitliche Verpflichtung seitens der Ärzte und des medizinischen Personals sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Überwachungseinrichtungen. Bei Frauen verlangt ein sicherer und wirksamer Einsatz von Gonal-f eine sonographische Überwachung der ovariellen Response, vorzugsweise in Kombination mit regelmässigen Messungen der Estradiolspiegel im Serum.
Das Ansprechen auf die FSH-Gabe weist eine gewisse inter-individuelle Variabilität auf, bis hin zu einer unzureichenden Reaktion auf FSH bei einigen Patientinnen.
Sowohl bei Frauen als auch bei Männern sollte jeweils die geringste zur Erreichung des Behandlungszieles wirksame Dosis verwendet werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei Patientinnen, welche in vorausgehenden Behandlungszyklen leichte allergische Reaktionen gezeigt hatten, wurden in sehr seltenen Fällen nach Reexposition in späteren Behandlungszyklen schwerwiegende allergische bzw. anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Auch nach Erstinjektion von Gonal-f wurde über solche Ereignisse berichtet.
Porphyrie
Patienten mit einer Porphyrie in der Eigen- oder Familienanamnese müssen während der Behandlung mit Gonal-f engmaschig überwacht werden. Bei einer Verschlechterung der Symptome ist ein Abbruch der Behandlung notwendig.
Gonal-f darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
Warnhinweise für die Anwendung bei Frauen
Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft ausgeschlossen sein. Insbesondere müssen die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyperprolaktinämie untersucht und gegebenenfalls entsprechend behandelt werden.
Bei Vorliegen von Myomen, welche die Austragung einer Schwangerschaft unmöglich erscheinen lassen, sollte Follitropin nicht bzw. erst nach einer geeigneten Behandlung des Uterus myomatosus angewendet werden.
Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)
Eine gewisse Vergrösserung der Ovarien ist bei einer kontrollierten ovariellen Stimulation zu erwarten. Bei zu starker Stimulation mit überschiessender Östrogenreaktion kann es zur Ausreifung multipler Follikel und zu einem OHSS kommen. Zeichen eines OHSS sind eine deutliche Ovarialvergrösserung und hohe Sexualsteroid-Konzentrationen im Serum sowie eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, welche zu einer Flüssigkeitsverschiebung in den peritonealen, den pleuralen und selten auch in den perikardialen Raum führen kann.
Sehr häufig tritt das OHSS auf, nachdem die Hormonbehandlung beendet wurde, und erreicht ein Maximum etwa 7 bis 10 Tage nach der Behandlung.
In jeder Einrichtung, in welcher ovarielle Stimulationsbehandlungen durchgeführt werden, sollte eine Standardbehandlung des OHSS implementiert sein und ggf. entsprechend durchgeführt werden.
Das OHSS kann in 3 Schweregraden auftreten:
Ein leichtes OHSS geht mit Unterleibsschmerzen und einer Vergrösserung der Ovarien einher. Bei einem moderat verlaufenden OHSS können zusätzlich Übelkeit, Erbrechen, Anzeichen eines Aszites (Nachweis sonographisch) und eine deutliche Ovarialvergrösserung auftreten.
Mild oder moderat verlaufende OHSS heilen normalerweise spontan nach 2-3 Wochen (bzw. mit Eintreten der Menstruation) wieder ab.
Bei einem schweren OHSS (ca. 1 %) werden folgende Symptome beobachtet: Unterleibsschmerzen, aufgeblähter Bauch, starke Ovarialvergrösserung, Gewichtszunahme, Dyspnoe, Oligurie und gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.
Es kann zu Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolytstörungen, sekundärem Hypoaldosteronismus, Hyperkoagulabilität des Blutes, Aszites, Hämoperitoneum, Pleuraergüssen und akuter Atemnot kommen. Ausserdem ist das Risiko für thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, Schlaganfall, Herzinfarkt) erhöht. Weitere sehr seltene Komplikationen eines schweren OHSS stellen eine Ovarialtorsion und ein Hämoperitoneum dar.
Ein OHSS kann sich rasch (innerhalb von 24 Stunden bis hin zu einigen Tagen) entwickeln und zu einem schwerwiegenden medizinischen Notfall werden. Eine sorgfältige Überwachung während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Verabreichung von hCG muss daher gewährleistet sein.
Bei einer einfachen ovariellen Stimulation wird das Risiko eines OHSS durch Einhaltung der empfohlenen Dosierung und der Überwachungsintervalle reduziert. Zur frühzeitigen Identifizierung und Minimierung von Risikofaktoren für die Entwicklung eines OHSS (oder das Eintreten einer Mehrlingsschwangerschaft, siehe unten) werden sonographische Untersuchungen sowie eine Bestimmung der Serumestradiol-Spiegel empfohlen.
Bei Patientinnen, die sich einer Superovulation unterziehen, ist die Gefahr einer Hyperstimulation aufgrund einer überschiessenden Östrogenreaktion und der Entwicklung mehrerer Follikel erhöht.
Die Häufigkeit eines OHSS kann durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation reduziert werden.
Bei anovulatorischen Patientinnen ist das Risiko für ein OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft erhöht bei Serumestradiolspiegeln von mehr als 900 pg/ml (3300 pmol/l) und bei Vorliegen von mehr als 3 Follikeln mit einem Durchmesser von ≥14 mm. Beim Einsatz von FSH in der assistierten Reproduktion ist das Risiko eines OHSS erhöht, wenn Serumestradiolspiegel von mehr als 3'000 pg/ml (11'000 pmol/l) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von ≥12mm vorliegen.
Vor Verabreichung von hCG zur Auslösung der Ovulation führt eine überschiessende Reaktion der Ovarien auf die Gonadotropinbehandlung selten zu einem OHSS. Es ist deshalb empfehlenswert, in Fällen einer ovariellen Hyperstimulation kein hCG zu verabreichen und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Coitus zu haben oder geeignete Kontrazeptionsmethoden (Barrieremethoden) anzuwenden.
Ein OHSS kann schwerer und langwieriger verlaufen, wenn eine Schwangerschaft eintritt. Darüber hinaus ist das Risiko für einen Spontanabort erhöht, wenn eine Schwangerschaft zusammen mit einem OHSS auftritt.
Bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom wird ein OHSS häufiger beobachtet und bildet sich normalerweise ohne Behandlung wieder zurück.
Sollten unter der Behandlung mit Follitropin alfa die oben erwähnten Symptome auftreten, ist eine sorgfältige ärztliche Untersuchung angezeigt. Die Behandlung mit Gonal-f sollte in diesen Fällen abgebrochen werden, und es darf kein hCG zur Ovulationsinduktion verabreicht werden.
Bei einer mässiggradigen Hyperstimulation ist im Allgemeinen eine Überwachung der Patientin ausreichend.
Im Falle eines schweren OHSS muss die Patientin hospitalisiert und eine Therapie des OHSS eingeleitet werden. Die Behandlung des OHSS erfolgt symptomatisch. Insbesondere muss auf einen Ausgleich des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts geachtet werden.
Die Patientin und ihr Partner müssen vor Beginn der Behandlung mit Gonal-f über das Risiko eines OHSS und die entsprechenden Symptome aufgeklärt werden.
Mehrlingsschwangerschaften
Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion mit Follitropin alfa unterziehen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht.
Bei Patientinnen, die sich einer assistierten Reproduktion unterziehen, ist das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich abhängig von der Anzahl der transferierten Embryonen, ihrer Qualität und dem Alter der Patientin.
Bei den meisten Mehrlingsschwangerschaften handelt es sich um Zwillinge. Um das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird die Einhaltung der empfohlenen Dosierung und eine sorgfältige Überwachung der ovariellen Response empfohlen.
Die Patientinnen müssen vor Behandlungsbeginn über das potenzielle Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft informiert werden.
Ektope Schwangerschaften
Bei Frauen mit Eileitererkrankungen in der Anamnese besteht das Risiko einer ektopen Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch Fertilitätsbehandlung eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopen Schwangerschaft nach In-Vitro-Fertilisation (IVF) liegt bei 2-5 % verglichen mit 1-1.5 % in der Allgemeinbevölkerung.
Fehlgeburten
Die Häufigkeit von Fehlgeburten ist bei Patientinnen, die sich einer Stimulationsbehandlung oder einer Technik der assistierten Reproduktion unterziehen, höher als in der Allgemeinbevölkerung.
Kongenitale Missbildungen
Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung einer ART könnte etwas höher sein als nach spontaner Konzeption. Es wird angenommen, dass dies auf elterliche Faktoren (z.B. Alter der Mutter, Eigenschaften der Spermien) und auf Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.
Thromboembolische Ereignisse
Bei Frauen mit Risikofaktoren für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse, wie Adipositas (Body-Mass-Index > 30kg/m2), Rauchen oder positiver Eigen- oder Familienanamnese, kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko solcher Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult, etc.) weiter erhöhen. Bei diesen Frauen muss vor Verabreichung eines Gonadotropins eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass eine Schwangerschaft sowie ein OHSS ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert sind.
Neoplasmen
Bei Frauen, die sich multiplen Behandlungszyklen zur Ovulationsinduktion unterzogen haben, wurde über gutartige wie auch über bösartige Neoplasmen der Ovarien und anderer Sexualorgane berichtet. Nach Markteinführung wurden ausserdem Einzelfälle von malignen Melanomen gemeldet, die de novo oder als Rezidiv (letzteres nach mehrjährigem Intervall) auftraten. Bisher ist nicht bekannt, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei Frauen mit Fertilitätsstörungen erhöht.
Warnhinweise für die Anwendung bei Männern
Erhöhte endogene FSH-Spiegel deuten auf eine primäre testikuläre Insuffizienz hin. Solche Patienten sprechen auf eine Therapie mit Follitropin alfa/hCG nicht an (siehe Kontraindikationen).
Es wird empfohlen, 4 bis 6 Monate nach Beginn der Behandlung eine Spermauntersuchung durchzuführen, um den Behandlungsverlauf zu verfolgen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».