Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Begleiterkrankungen
Lebererkrankungen
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kaletra bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen liegen keine Angaben vor. Kaletra ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronischer Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine ca. 4-fach erhöhte Häufigkeit von Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung erwogen werden.
Lopinavir und Ritonavir werden überwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert, so dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Bei dieser Patientengruppe liegen keine spezifischen Untersuchungsergebnisse vor und es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe auch «Kontraindikationen»).
Es wurde über erhöhte Transaminasen mit oder ohne erhöhtem Bilirubinspiegel bei HIV-1 monoinfizierten Patienten und Personen, die Kaletra zur Postexpositionsprophylaxe erhielten, schon 7 Tage nach Beginn der Einnahme von Kaletra zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. In einigen Fällen war die hepatische Funktionsstörung ernsthaft.
Nierenerkrankungen
Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden erhöhte Plasmakonzentrationen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht erwartet. Durch die hohe Eiweissbindung von Lopinavir und Ritonavir, können diese durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt werden.
Hämophilie
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.
Pankreatitis
Es wurden Fälle von Pankreatitis bei Patienten, die Kaletra einnehmen, berichtet, einschliesslich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die Patienten eine Pankreatitis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine begleitende Therapie mit Arzneimitteln, die mit Pankreatitis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung haben ein erhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege oder Pankreatitis.
Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Kaletra unterbrochen werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Körpergewicht und metabolische Parameter
Im Zuge einer antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Lipide im Blut und des Blutzuckerspiegels kommen. Diese Veränderungen können zum Teil auf die Kontrolle der Erkrankung und auf Lebensgewohnheiten zurückzuführen sein. Bei den Lipiden gibt es in einigen Fällen Evidenz dafür, dass die Veränderungen eine Wirkung der Behandlung sind, während es in Bezug auf eine Gewichtszunahme keine starke Evidenz für einen Zusammenhang mit bestimmten Arzneimitteln gibt. Bezüglich der Überwachung der Blut-Lipide und des Blutzuckerspiegels wird auf die anerkannten HIV-Behandlungsleitlinien verwiesen. Lipidstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden.
Immunrekonstitutionssyndrom
Es wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom bei Patienten berichtet, die mit antiretroviraler Kombinationstherapie einschliesslich Kaletra behandelt wurden. Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationstherapie, in der das Immunsystem reagiert, können diese Patienten eine inflammatorische Reaktion auf eine asymptomatische oder latent bestehende Infektion (wie zum Beispiel eine Infektion mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie oder Tuberkulose) entwickeln, welche weitere Abklärung und Behandlung erfordern kann.
Über Autoimmunstörungen (wie Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) wurde ebenfalls bei Immunrekonstitution berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
QTcF-Intervall: Das QTcF-Intervall wurde in einer kontrollierten, randomisierten cross-over Studie bei 39 gesunden Probanden mit 10 Messungen innerhalb von 12 Stunden am Tag 3, im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (400 mg einmal täglich) untersucht.
Die maximale mittlere Differenz (obere Grenze 95% Vertrauensintervall) des QTcF-Intervall von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo betrug 3,6 (6,3) msec; respektive 13,1 (15,8) msec für supratherapeutische 800/200 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo. Die Lopinavir/Ritonavir Exposition beider Dosierungen am Tag 3 war durchschnittlich 1,5- und 3-fach höher als bei empfohlener Dosierung (400/100 mg bid oder 800/200 mg qd) von Lopinavir/Ritonavir im Steady State. Es wurde weder eine QTcF-Zeit Verlängerung von ≥60 msec zur Baseline festgestellt, noch die möglicherweise klinisch relevante Grenze von 500 msec überschritten.
Verlängerung des PR-Intervalls: In derselben Studie wurde auch eine mässige asymptomatische PR-Intervall Verlängerung bei einigen Patienten festgestellt. Das maximale PR-Intervall betrug 286 msec. Es wurden keine Herzblockaden zweiten oder dritten Grades beobachtet.
Es gibt wenige Berichte über eine arterioventrikuläre Blockade zweiten oder dritten Grades bei Patienten mit Herzerkrankungen und einer bereits existierenden Störung des Erregungsleitungssystems oder bei Patienten, die Medikamente mit bekannter PR-Intervall verlängernder Wirkung erhielten (z.B. Verapamil oder Atazanavir) und mit Lopinavir/Ritonavir behandelt wurden.
Bei Patienten mit Störungen der Reizleitung, d.h. AV-Block Grad 2 oder höher oder Schenkelblock («Complex Bundle Branch Block») sollte Kaletra deshalb mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt. Besondere Vorsicht ist auch geboten bei der Komedikation mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall und/oder das PR-Intervall verlängern können (siehe auch «Kontraindikationen») sowie bei Patienten mit Risikofaktoren (Bradykardie, verlängertes kongenitales QTc-Intervall, Störungen des Elektrolythaushaltes; siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die Hemmer des Cytochrom P450 3A, und in geringerem Ausmass CYP2D6, sind. Kaletra erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3A metabolisiert werden, und kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden. Die Anstiege der Plasmakonzentrationen der Begleitmedikation können deren therapeutische Wirksamkeit oder Nebenwirkungen verstärken oder verlängern (siehe auch «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Colchicin: Bei Patienten, die Colchicin und starke CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir erhielten, wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende Arzneimittelinteraktionen beschrieben (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
PDE5-Inhibitoren: Besondere Vorsicht ist geboten, wenn für Patienten, die Kaletra erhalten, gleichzeitig Sildenafil oder Tadalafil gegen erektile Dysfunktion verschrieben wird. Die gleichzeitige Einnahme von diesen Arzneimitteln und Lopinavir/Ritonavir lässt einen wesentlichen Anstieg dieser Arzneimittel-Konzentrationen erwarten und kann zu einem Anstieg der Sildenafil- oder Tadalafil- bedingten Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion führen. Die gleichzeitige Einnahme von Vardenafil und Avanafil mit Lopinavir/Ritonavir ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil mit Lopinavir/Ritonavir ist für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) kontraindiziert (siehe auch «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).
Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin und Lovastatin werden überwiegend über CYP3A metabolisiert. Daher ist wegen eines erhöhten Myopathie-Risikos (einschl. Rhabdomyolyse), die gleichzeitige Einnahme von Kaletra mit Simvastatin oder Lovastatin kontraindiziert. Ebenso ist Vorsicht geboten und niedrigere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn Kaletra in Kombination mit Rosuvastatin oder Atorvastatin, welches in geringerem Ausmass über CYP3A metabolisert wird, gegeben wird. Für den Fall, dass eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angezeigt ist, wird die Anwendung von Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe auch «Interaktionen»).
Antipsychotika: Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir mit Quetiapin ist kontraindiziert. Auf Grund der CYP3A Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir wird eine Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet, was zu einer Quetiapin abhängigen Toxizität führen kann (siehe auch «Interaktionen»).
Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Kaletra mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren können (z.B. Chlorphenamin, Chinidin (nicht in der Schweiz zugelassen), Erythromycin, Clarithromycin), geboten. Kaletra kann die Konzentrationen dieser Begleitmedikation erhöhen, was zu einem Anstieg der damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. In präklinischen Studien wurde über kardiale Ereignisse von Kaletra berichtet, weswegen ein möglicher kardialer Effekt von Kaletra zurzeit nicht ausgeschlossen werden kann (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
Durch die gleichzeitige Gabe von Bedaquilin mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann die systemische Bedaquilin-Exposition steigen. Dies kann wiederum potenziell das Risiko von durch Bedaquilin bedingten unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe «Interaktionen»). Bei Anwendung von Bedaquilin mit Lopinavir/Ritonavir ist besondere Vorsicht geboten und sie ist nur zulässig, wenn der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung das Risiko überwiegt.
Delamanid: Die gleichzeitige Gabe von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Lopinavir/Ritonavir) kann die Exposition des Delamanid-Metaboliten etwas erhöhen, der mit einer QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht wurde. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Lopinavir/Ritonavir für erforderlich erachtet wird, ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid regelmässige EKG-Kontrollen durchzuführen (s. auch «Interaktionen»).
Orale und transdermale Kontrazeptiva
Da die Ethinylöstradiolspiegel erniedrigt sein können, müssen bei Kombinationstherapie mit Kaletra alternative oder zusätzliche kontrazeptive Massnahmen beim Einsatz von östrogenhaltigen oralen oder transdermalen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden (siehe auch «Interaktionen»).
Aus prinzipiellen Gründen sollten Präservative verwendet werden.
Kortikoide
Eine gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Fluticason oder Budesonid kann die Plasmakonzentration von Fluticason oder Budesonid signifikant erhöhen und die Serumkonzentration von Cortisol senken.
Systemische Corticosteroideffekte einschliesslich Cushing Syndrom und adrenale Suppression wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticason oder Budesonid oder als Injektion verabreichtem Triamcinolon gemeldet. Eine gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und inhalativ, intranasal oder als Injektion verabreichtem Fluticason, Budesonid, Triamcinolon oder anderen Glukokortikoiden, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen. Es sei denn, der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das Risiko von möglichen systemischen Corticosteroideffekten, einschliesslich Cushing Syndrom und adrenaler Suppression (siehe auch «Interaktionen»).
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Tipranavir müssen die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen dieser Arzneimittel sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Rivaroxaban kann zu einer erhöhten Exposition von Rivaroxaban und damit zum Risiko für erhöhte Blutungen führen.
Sonstige
Kaletra Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Kaletra bei Kleinkindern unter 6 Monaten liegen keine Angaben vor. Für die Anwendung des Kaletra Sirups bei Kleinkindern siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung».
Kaletra Sirup enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose Malabsorption sollten Kaletra Sirup nicht anwenden. Kaletra Sirup enthält 506 mg Fructose pro 5 ml Dosis, entsprechend 101,2 mg/ml. Fructose und Glucose können die Zähne schädigen.
Kaletra Sirup enthält 42,4 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d.h. bis zu 1,7 g pro 5 ml Dosis, entsprechend 42.5 ml Bier, 17.7 ml Wein pro 5 ml Dosis. Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden. Ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.
Kaletra Sirup enthält 763,5 mg Propylenglycol pro 5 ml Dosis, entsprechend 152,7 mg/ml.
Bei Kindern <2 Jahre sollte Kaletra Sirup wegen des Gehaltes an Propylenglykol nur mit Vorsicht angewendet werden.
Kaletra Sirup enthält 0.0635 mg Natriumbenzoat pro 5 ml Dosis, entsprechend 0.0127 mg/ml.
Macrogolglycerolricinoleat ist in Kaletra Sirup enthalten und kann Magenverstimmungen und Durchfall hervorrufen.
Toxizität bei Frühgeborenen
Eine wirksame und sichere Dosierung von Kaletra Sirup bei Frühgeborenen wurde nicht etabliert. Kaletra Sirup enthält als Hilfsstoffe Alkohol (42,4%) und Propylenglykol (15,3%). Kaletra Sirup sollte Frühgeborenen unmittelbar in der postnatalen Phase aufgrund möglicher Toxizität nicht verabreicht werden (siehe auch «Überdosierung»). Ethanol hemmt den Metabolismus von Propylenglykol, wenn eine gleichzeitige Verabreichung stattfindet, was zu erhöhten Konzentrationen führen kann. Frühgeborene können einem erhöhten Risiko an Propylenglykol assoziierten unerwünschten Wirkungen ausgesetzt sein, da eine verringerte Fähigkeit besteht, Propylenglykol zu metabolisieren. Dies führt zu Akkumulierung und der Möglichkeit unerwünschter Wirkungen. Die Gesamtmenge an Alkohol und Propylenglykol in Arzneimitteln, welche Kindern verabreicht wird, sollte beachtet werden, um eine Toxizität dieser Hilfsstoffe zu vermeiden. Kleinkinder sollten engmaschig bezüglich Erhöhung der Serumosmolalität, Serumkreatinin und bezüglich der Toxizität im Zusammenhang mit Kaletra Sirup überwacht werden, einschliesslich: Hyperosmolalität (mit oder ohne Laktatazidose), Nierentoxizität, ZNS Depression (einschliesslich Stupor, Koma und Apnoe), Krampfanfälle, Hypotonie, Herzarrhythmien und EKG Veränderungen, Hämolyse. Nach Markteinführung wurde überwiegend bei Frühgeborenen über lebensbedrohliche Fälle von Herztoxizität (einschliesslich komplettem AV-Block, Bradykardie und Kardiomyopathie), Laktatakzidose, akutem Nierenversagen, ZNS Depression und respiratorischer Komplikationen berichtet, welche zum Tod führten.
Kaletra kann keine Heilung von der HIV-Infektion oder AIDS bewirken. Das Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion durch sexuellen Kontakt oder Blut auf andere Personen wird durch Kaletra nicht verringert. Es müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden. Patienten, die Kaletra einnehmen, können weiterhin an Infektionen oder anderen Krankheiten, die mit der HIV-Erkrankung oder AIDS in Verbindung stehen, erkranken.
Zur Salvage-Therapie von Patienten, bei denen die Kaletra-Therapie versagte, sind die Erfahrungen begrenzt. Derzeit laufende Studien sollen mögliche Salvage-Therapieschemata (mit z.B.Amprenavir oder Saquinavir) aufzeigen. Zur Zeit liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Kaletra bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten vor.