Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten ab 6 Jahren unter Ivacaftor in den gepoolten 48wöchigen placebokontrollierten Phase-III-Studien mit einer Inzidenz auftraten, die mindestens 3 % und bis zu 9 % höher war als im Placeboarm, waren Kopfschmerzen (23,9 %), oropharyngeale Schmerzen (22,0 %), Infektion der oberen Atemwege (22,0 %), verstopfte Nase (20,2 %), Bauchschmerzen (15,6 %), Nasopharyngitis (14,7 %), Durchfall (12,8 %), Schwindel (9,2 %), Hautausschlag (12,8 %) und Bakterien im Sputum (12,8 %). Transaminasenanstiege traten bei 12,8 % der mit Ivacaftor behandelten Patienten versus 11,5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
Bei Patienten zwischen 2 und weniger als 6 Jahren waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen verstopfte Nase (26,5 %), Infektion der oberen Atemwege (23,5 %), Transaminasenanstiege (14,7 %), Hautausschlag (11,8 %) und Bakterien im Sputum (11,8 %).
Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten gehörten Bauchschmerzen und Transaminasenanstiege (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 2 unten zeigt die unerwünschten Wirkungen, die unter Ivacaftor im Rahmen von klinischen Studien (placebokontrolliert und nicht placebokontrolliert) mit einer Ivacaftor-Expositionsdauer zwischen 16 Wochen und 144 Wochen auftraten. Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

                            Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei
Anwendung von Ivacaftor bei Patienten ab
1 Monat
Systemorganklasse                          Unerwünschte Wirkung                 Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen    Infektion der oberen Atemwege        Sehr häufig
Nasopharyngitis                            Sehr häufig
Rhinitis                                   Häufig
Psychiatrische Erkrankungen                Depressionen, Verhaltensänderungen,  Nicht bekannt
                                            Angst, Schlaflosigkeit              
Erkrankungen des Nervensystems             Kopfschmerzen                        Sehr häufig
Schwindel                                  Sehr häufig
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths   Ohrenschmerzen                       Häufig
Beschwerden im Ohr                         Häufig
Tinnitus                                   Häufig
Trommelfellhyperämie                       Häufig
Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre       Häufig
Störungen)                                 
Verstopfte Ohren                           Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des             Oropharyngeale Schmerzen             Sehr häufig
Brustraums und Mediastinums                                                     
Verstopfte Nase                            Sehr häufig
Verstopfte Nasennebenhöhlen                Häufig
Rachenrötung                               Häufig
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts    Bauchschmerzen                       Sehr häufig
Diarrhoe                                   Sehr häufig
Leber- und Gallenerkrankungen              Transaminasenanstiege                Sehr häufig
Erkrankungen der Haut und des              Hautausschlag                        Sehr häufig
Unterhautzellgewebes                                                            
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und     Gutartige Knoten in der Brust        Häufig
der Brustdrüse                                                                  
Entzündung der Brustdrüse                  Gelegentlich
Gynäkomastie                               Gelegentlich
Affektion der Brustwarzen                  Gelegentlich
Brustwarzenschmerzen                       Gelegentlich
Untersuchungen                             Bakterien im Sputum                  Sehr häufig

Beschreibung unerwünschter Wirkungen
Leber- und Gallenerkrankungen
Transaminasenanstiege
Während der 48-wöchigen placebokontrollierten Studien 770-102 und 770-103 bei Patienten ab 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von >8, >5 oder >3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 3,7 %, 3,7 % bzw. 8,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,9 % bzw. 8,7 %. Zwei Patienten, je einer unter Placebo und Ivacaftor, setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen, jeweils auf >8 x ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Ivacaftor behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf >3 x ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf >1,5 x ULN. Bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bildeten sich die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 x ULN ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf >5 x ULN wurde die Ivacaftor-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen vorübergehend unterbrochen und anschliessend wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Kalydeco über 24 Wochen wurde bei 43 Patienten im Alter zwischen 1 Monat und weniger als 24 Monaten (7 davon waren unter 4 Monate alt), bei 34 Patienten zwischen 2 und unter 6 Jahren, bei 61 Patienten zwischen 6 und unter 12 Jahren und bei 94 Patienten zwischen 12 und unter 18 Jahren untersucht.
Die Sicherheitsprofile von Kindern ab 1 Monat und Erwachsenen stimmen im Allgemeinen überein.
Die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen (ALT oder AST), die in den Studien 770-103, 770-111 und 770-110 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren), in Studie 770-108 (Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren) und in Studie 770-124 (Patienten im Alter von 1 bis unter 24 Monaten) beobachtet wurde, ist in Tabelle 3 zusammengefasst. In den placebokontrollierten Studien war die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen zwischen der Behandlung mit Ivacaftor (15,0 %) und Placebo (14,6 %) vergleichbar.
Die maximalen Leberwertanstiege fielen bei Kindern und Jugendlichen generell höher aus als bei älteren Patienten. In allen Populationen kehrten die maximalen Leberwertanstiege nach einer Behandlungsunterbrechung wieder auf das Ausgangsniveau zurück und in fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und danach wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Fälle mit positiver Rechallenge (Wiederauftreten des Transaminasenanstiegs nach Reexposition) wurden beobachtet.
In Studie 770-108 wurde Ivacaftor bei einem Patienten dauerhaft abgesetzt. In Studie 770-124 wies ein 1 Monat alter Patient (14,3 %) in der Patientenkohorte von 1 Monat bis unter 4 Monaten Transaminasenwerte von ALT >8 × ULN und AST >3 bis ≤5 × ULN auf, die zum Absetzen der Ivacaftorbehandlung führten (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" zur Behandlung von Transaminasenanstiegen).
Tabelle 3 zeigt die Transaminasenanstiege (ALT oder AST) altersabhängig zusammengefasst.

      Tabelle 3: Transamin
asenanstiege (ALT
oder AST) bei
Patienten im Alter
von 1 Monat bis <12
Jahren, die mit
Ivacaftor behandelt
wurden
                      n                     % Patienten mit >3    % Patienten mit >5    % Patienten mit >8
                                            × ULN                 × ULN                 × ULN
6 bis <12 Jahre       40                    15,0 % (6)            2,5 % (1)             2,5 % (1)
2 bis <6 Jahre        34                    14,7 % (5)            14,7 % (5)            14,7 % (5)
12 bis <24 Monate     18                    27,8 % (5)            11,1 % (2)            11,1 % (2)
1 bis <12 Monate      24                    8,3 % (2)             4,2 % (1)             4,2 % (1)

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.