Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen werden separat für die Indikationen Onkologie (chronische lymphatische Leukämie und follikuläres Lymphom) und Lupusnephritis aufgeführt.
Chronische lymphatische Leukämie (CLL) und follikuläres Lymphom (FL)
Infusionsreaktionen
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro waren Infusionsreaktionen (IRR). Diese traten vorwiegend während der Infusion der ersten 1000 mg auf. Die Massnahmen zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen, wie in "Dosierung/Anwendung" beschrieben, führten bei Patienten mit CLL zu einer verringerten Inzidenz von Infusionsreaktionen aller Grade. Die Inzidenzen von Grad 3-4 Infusionsreaktionen waren jedoch mit und ohne diese Massnahmen ähnlich häufig. Die vorbeugenden Massnahmen zur Verringerung von IRR (siehe "Dosierung/Anwendung" ) sollten durchgeführt werden. Bei den meisten Patienten traten während den nachfolgenden Infusionen von Gazyvaro keine Infusionsreaktionen auf.
Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Infusionsreaktionen ungeachtet der Indikation leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechung der ersten Infusion behandelt werden. Jedoch wurden auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Infusionsreaktionen berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Bei CLL- Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 109/l) kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen bestehen. Für Hinweise zur Prophylaxe siehe "Dosierung/Anwendung" und die Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund von Infusionsreaktionen für die Indikationen CLL und FL (Tabelle 2) bzgl. der Vorgehensweise zum Management von IRRs auf der Basis des Schweregrads der Reaktionen.
Patienten, bei denen eines der folgenden Ereignisse eintritt, sollten keine weiteren Infusionen von Gazyvaro erhalten:
-Akute lebensbedrohliche respiratorische Symptome
-Eine Infusionsreaktion von Grad 4 (d.h. eine lebensbedrohliche Infusionsreaktion) oder
-Eine zweite (verlängerte/rekurrierende) Infusionsreaktion von Grad 3 (nach Fortsetzen der ersten Infusion oder während einer nachfolgenden Infusion).
Patienten mit vorbestehenden kardialen oder pulmonalen Erkrankungen sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Es kann erwartet werden, dass während Infusionen von Gazyvaro Hypotonien auftreten. Daher sollte das Absetzen von Antihypertensiva 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einem akuten Risiko für eine hypertensive Krise sollten die Nutzen und Risiken eines Absetzens der antihypertensiven Medikation beurteilt werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie
Bei Patienten, die mit Gazyvaro gegen CLL und NHL behandelt wurden, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (z.B. Anaphylaxie) oder verzögerten Typ (z.B. Serumkrankheit) berichtet. Wenn während oder nach einer Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird (z.B. bei Symptomen, die typischerweise nach einer vorausgegangenen Exposition und sehr selten bei der ersten Infusion auftreten), sollte die Infusion angehalten und die Behandlung dauerhaft beendet werden. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Gazyvaro dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ). Es kann schwierig sein, Überempfindlichkeitsreaktionen klinisch von Infusionsreaktionen zu unterscheiden.
Tumorlysesyndrom
Unter der Behandlung von CLL- und NHL-Patienten mit Gazyvaro wurden Fälle eines Tumorlysesyndroms (TLS) berichtet. CLL- und NHL-Patienten, bei welchen ein Risiko für ein TLS angenommen wird (z.B. Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min)), sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte, wie im Abschnitt "Dosierung/Anwendung" beschrieben, aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), vor Beginn der Gazyvaro-Infusion bestehen. Alle Patienten, bei welchen ein Risiko angenommen wird, sollten während der ersten Behandlungstage sorgfältig überwacht werden, mit besonderer Berücksichtigung der Nierenfunktion sowie der Kalium- und Harnsäurewerte. Alle sonstigen Leitlinien der institutionellen Praxis sollten ebenfalls befolgt werden.
Zur Behandlung eines TLS sollten eine Korrektur von Elektrolytabweichungen, die Überwachung der Nierenfunktion und des Flüssigkeithaushaltes sowie nach Bedarf unterstützende Massnahmen einschliesslich Dialyse erfolgen.
Neutropenie
Unter der Behandlung von CLL- und FL-Patienten mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Neutropenien einschliesslich febriler Neutropenie berichtet. Patienten, die eine Neutropenie erleiden, sollten bis zum Abklingen durch Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien durchgeführt und die Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) erwogen werden. Mögliche Anzeichen einer Begleitinfektion sollten angemessen behandelt werden. Bei CLL- und FL-Patienten kann es zu einem späten (28 Tage nach Ende der Behandlung) oder verlängerten (länger als 28 Tage über den Abschluss bzw. den Abbruch der Behandlung hinaus anhaltenden) Auftreten von Neutropenien kommen.
Thrombozytopenie
Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Thrombozytopenien einschliesslich akuter (innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftretender) Thrombozytopenien beobachtet.
In Zyklus 1 unter Behandlung von CLL- und FL-Patienten mit Gazyvaro sind ausserdem Blutungsereignisse mit tödlichem Verlauf aufgetreten.
CLL- und FL-Patienten sollten insbesondere während des ersten Zyklus engmaschig hinsichtlich des Auftretens einer Thrombozytopenie überwacht werden; bis zum Abklingen des Ereignisses sollten regelmässige Laboruntersuchungen durchgeführt und im Fall von schweren oder lebensbedrohlichen Thrombozytopenien Dosisverzögerungen erwogen werden. Eine Transfusion von Blutprodukten (d.h. eine Plättchentransfusion) entsprechend der institutionellen Praxis liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Es sollte ausserdem die Anwendung jeglicher Begleittherapien, die Ereignisse in Zusammenhang mit Thrombozytopenie möglicherweise verschlimmern können, sorgfältig auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis abgewogen werden, beispielsweise Thrombozytenhemmer und Antikoagulanzien, insbesondere während des ersten Zyklus.
Koagulationsanomalien einschliesslich disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC)
Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) wurde bei Personen berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines FL oder einer CLL erhielten. In der Mehrheit der Fälle gingen die Ereignisse mit subklinischen (asymptomatischen) Veränderungen der Thrombozyten- und Gerinnungswerte nach der ersten Infusion einher, die üblicherweise bis Tag 8 spontan abklangen. Jedoch wurden auch Fälle von schwerwiegender und lebensbedrohlicher DIC berichtet. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Verschlechterung vorbestehender kardialer Erkrankungen
Bei Patienten mit kardialen Grunderkrankungen sind unter der Behandlung von CLL- und FL-Patienten mit Gazyvaro Arrhythmien wie Vorhofflimmern und Tachyarrhythmien, Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz aufgetreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen, Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen" ). Diese Ereignisse können im Rahmen einer Infusionsreaktion auftreten und tödlich verlaufen. Daher sollten Patienten mit anamnestisch bekannten kardialen Erkrankungen engmaschig überwacht werden. Darüber hinaus sollten diese Patienten vorsichtig hydriert werden, um eine mögliche Flüssigkeitsüberlastung zu vermeiden.
Infektionen
Bei Bestehen einer aktiven Infektion sollte Gazyvaro nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten rekurrierenden oder chronischen Infektionen sollte die Anwendung von Gazyvaro mit Vorsicht erwogen werden. Während und nach Abschluss der Behandlung von CLL- und FL-Patienten mit Gazyvaro können schwerwiegende bakterielle, Pilz- sowie neue oder reaktivierte virale Infektionen auftreten. Es wurde über Fälle von tödlich verlaufenden Infektionen berichtet.
In den FL Studien wurde in jeder Phase der Behandlung, einschliesslich der Nachbeobachtung, eine hohe Inzidenz von Infektionen beobachtet, wobei die Inzidenz während der Erhaltungstherapie am höchsten war. In der Phase der Nachbeobachtung wurden bei Patienten, die in der Induktionsphase Gazyvaro plus Bendamustin erhalten hatten, häufiger Infektionen vom Grad 3-5 festgestellt.
Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Anti-CD20 Antikörpern berichtet worden. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
Hepatitis-B-Reaktivierung
Bei Patienten, die mit Anti-CD20 Antikörpern einschliesslich Gazyvaro behandelt werden, kann eine Hepatitis-B Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen können (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Gazyvaro ein Screening auf Hepatitis-B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und eventuell durch weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Eine HBV-Reaktivierung wurde bei Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiven (HBsAg-positiven) CLL- und NHL-Patienten, die mit Gazyvaro behandelt wurden, sowie bei HBsAg-negativen und bei anti-HBs-positiven Patienten berichtet.
Patienten mit einer bestehenden oder früheren HBV-Infektion sollten während und bis mindestens 12 Monate nach der Behandlung mit Gazyvaro auf klinische Symptome oder Laborbefunde, die auf eine Hepatitis oder eine HBV-Reaktivierung hinweisen, beobachtet werden. Im Falle einer Hepatitis-B Reaktivierung soll Gazyvaro unverzüglich abgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung sollte mit einem in der Behandlung der Hepatitis-B erfahrenen Arzt besprochen werden. Bezüglich der Sicherheit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Gazyvaro bei Patienten mit reaktivierter Hepatitis-B liegen keine Daten vor.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Bei CLL- und NHL-Patienten sind Fälle einer PML berichtet worden. Bei jedem Patienten mit neu auftretenden neurologischen Manifestationen oder Veränderungen vorbestehender neurologischer Symptome sollte die Diagnose einer PML in Erwägung gezogen werden. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können je nach betroffener Hirnregion variieren. Häufig sind motorische Symptome mit Befunden des Kortikospinaltrakts (z.B. Muskelschwäche, Paralyse und sensorische Störungen), sensorische Abweichungen, zerebelläre Symptome und Gesichtsfelddefekte. Es können auch einige als "kortikal" betrachtete Anzeichen/Symptome (z.B. Aphasie oder visuell-spatiale Desorientierung) auftreten. Die Beurteilung einer PML umfasst unter anderem die Konsultation eines Neurologen, die Untersuchung des Gehirns mittels Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die Lumbalpunktion (Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA). Die Behandlung mit Gazyvaro sollte während der Untersuchung auf eine mögliche PML ausgesetzt und im Fall der Bestätigung der PML dauerhaft beendet werden. Darüber hinaus sollte das Absetzen oder eine Verringerung von begleitenden Chemotherapien oder immunsuppressiven Therapien in Erwägung gezogen werden. Der Patient sollte zur Beurteilung und Behandlung der PML an einen Neurologen verwiesen werden.
Hautreaktionen
Bei anderen anti-CD20-Antikörpern wurden schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom und Pyoderma gangraenosum beobachtet. Für den Fall, dass ein derartiges Ereignis eintritt, ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Immunisierung
Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen oder attenuierten viralen Impfstoffen nach einer Behandlung mit Gazyvaro wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung und bis zur Erholung der B-Zellen nicht empfohlen.
Intrauterine Exposition gegenüber Gazyvaro und Impfung von Neugeborenen mit viralen Lebendimpfstoffen:
Aufgrund der Möglichkeit einer B-Zell-Depletion bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte die Sicherheit und Terminierung von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen mit dem Kinderarzt besprochen werden. Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte erwogen werden, Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen aufzuschieben, bis die B-Zell-Zahlen im Normalbereich liegen.
Lupusnephritis
Infektionen
Während einer aktiven Infektion sollte Gazyvaro nicht verabreicht werden. Die Anwendung von Gazyvaro bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese sollte mit Vorsicht erfolgen. Schwerwiegende Bakterien-, Pilz- und neue oder reaktivierte Virusinfektionen können während und nach Abschluss der Behandlung mit Gazyvaro auftreten. Tödlich verlaufende Infektionen wurden berichtet.
Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Gazyvaro ein Screening auf Hepatitis-B-Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens den HBsAg-Status und den HBcAb-Status beinhalten und kann, gemäss lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollten überwacht und gemäss lokalen medizinischen Standards behandelt werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.
Neutropenie
Während der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Neutropenie einschliesslich febriler Neutropenie berichtet. Patienten, bei denen eine Neutropenie auftritt, sollten bis zur Wiederherstellung normaler Werte durch regelmässige Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, sollte sie entsprechend den lokalen Empfehlungen erfolgen und die Verabreichung von G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) in Betracht gezogen werden. Etwaige Anzeichen für eine Begleitinfektion sollten entsprechend behandelt werden.
Infusionsreaktionen (IRR)
Bei Patienten mit LN traten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs) vorwiegend während der Infusion der ersten 1 000 mg auf. Die IRRs waren im Allgemeinen leicht (Grad 1) bis mittelschwer (Grad 2) und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehendes Anhalten der Infusion behandelt werden (siehe Umgang mit IRRs). Es wurden jedoch auch schwere (Grad 3) und lebensbedrohliche (Grad 4) IRRs berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" bzgl. Information zur Prophylaxe.
Patienten, bei denen eines der folgenden Ereignisse eintritt, sollten keine weiteren Infusionen von Gazyvaro erhalten:
akute lebensbedrohliche respiratorische Symptome
-IRR von Grad 4 (d.h. lebensbedrohliche IRR) oder
eine zweite (verlängerte/rekurrierende) IRR von Grad 3 (nach Fortsetzen der ersten Infusion oder während einer nachfolgenden Infusion).
Patienten mit vorbestehenden kardialen oder pulmonalen Erkrankungen sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Während intravenöser Infusionen von Gazyvaro können Hypotonien auftreten. Daher sollte das Absetzen von Antihypertensiva 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einem akuten Risiko für eine hypertensive Krise sollten der Nutzen und die Risiken eines Absetzens der antihypertensiven Medikation beurteilt werden.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
PML wurde bei Patienten berichtet, die wegen CLL und/oder FL mit Gazyvaro behandelt wurden (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, CLL und FL" und "Unerwünschte Wirkungen" ) und es wurde nicht berichtet bei Patienten, die während placebokontrollierten LN-Studien mit Gazyvaro behandelt wurden. Bei allen Patienten mit neu auftretender oder einer Veränderung einer bereits existierenden neurologischen Symptomatik ist die Diagnose einer PML in Betracht zu ziehen. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können in Abhängigkeit von der betroffenen Region des Gehirns variieren. Motorische Symptome mit Befunden im Kortikospinaltrakt (z.B. Muskelschwäche, Lähmungen und Wahrnehmungsstörungen), sensorische Auffälligkeiten, zerebelläre Symptome und Gesichtsfeldausfälle sind häufig. Es können auch sogenannte kortikale Anzeichen/Symptome auftreten (z.B. Aphasie oder visuell-räumliche Desorientierung). Die Abklärung einer PML beinhaltet unter anderem eine fachärztliche neurologische Untersuchung, eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und eine Lumbalpunktion (Liquoruntersuchung auf John-Cunningham-Virus-DNA). Während der Überprüfung auf eine mögliche PML sollte die Behandlung mit Gazyvaro unterbrochen und, falls die PML bestätigt wird, dauerhaft abgesetzt werden. Es ist auch zu erwägen, eine begleitende Chemotherapie oder immunsupprimierende Therapie abzusetzen oder zu reduzieren. Zur Abklärung und Behandlung der PML sollte der Patient an einen Neurologen überwiesen werden.
Immunisierung
Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebend- oder abgeschwächten Impfstoffen nach einer Behandlung mit Gazyvaro wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung und bis zur B-Zell-Regeneration nicht empfohlen.
Exposition mit Obinutuzumab in utero und Impfung von Säuglingen mit viralen Lebendimpfstoffen
Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft Gazyvaro ausgesetzt waren, sollten hinsichtlich einer potenziellen B-Zell-Depletion überwacht werden. Die Impfung von Säuglingen mit viralen Lebendimpfstoffen sollte verschoben werden, bis sich ihre B-Zell-Werte normalisiert haben. Die Sicherheit und der Zeitpunkt der Impfung sollten mit dem zuständigen Kinderarzt besprochen werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).