Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Nebenwirkungsprofils von Ramucirumab
In den pivotalen Studien wurden Ereignisse als unerwünschte Wirkungen bezeichnet, wenn sie zuvor definierte Kriterien erfüllten und als möglicherweise mit Ramucirumab zusammenhängend, klinisch relevant und medizinisch aufschlussreich angesehen wurden.
Klinisch relevante unerwünschte Wirkungen (einschliesslich den schwersten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3) assoziiert mit antiangiogener Therapie, die bei mit Ramucirumab behandelten Patienten über alle klinischen Studien (als Monotherapie oder in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie) hinweg beobachtet wurden, waren: gastrointestinale Perforationen, arterielle thromboembolische Ereignisse, schwere Blutungen, Hypertonie, infusionsbedingte Reaktionen und Proteinurie (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Ramucirumab-behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Neutropenie, Fatigue / Asthenie, Leukopenie, Epistaxis, Diarrhoe und Stomatitis.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen, die von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom, mKRK oder HCC gemeldet wurden, werden unten nach den Systemorganklassen des MedDRA-Systems, der Häufigkeit und dem Schweregrad aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100)
Selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000)
Sehr selten (<1/10'000)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Magenkarzinom
Ramucirumab als Monotherapie bei fortgeschrittenem Magenkarzinom
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von REGARD, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab als Monotherapie plus Best Supportive Care (BSC) versus Plazebo plus BSC.
Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten in der REGARD Studie.
Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneim Cyramza (N = 236)
ittelreaktiona,b
Toxizität alle Grad 3-4 Toxizität
Gradec (%) (%)
Allgemeine Erkrankun Gelegentlich Infusionsbedingte 0.4 0.0
gen und Beschwerden Reaktionen
am Verabreichungsort
Endokrine Erkrankung Häufig Hypothyreosel,m 1.30 0.0
en
Erkrankungen der Häufig Epistaxis 4.7 0.0
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Häufig Dysphonie m 1.30 0.0
Erkrankungen der Häufig Hautausschlagi 4.2 0.0
Haut und des Unterha
utzellgewebes
Erkrankungen des Häufig Neutropenied 4.7 2.1
Blutes und des
Lymphsystems
Erkrankungen des Sehr häufig Bauchschmerzenh 28.8 5.9
Gastrointestinaltrak
ts
Sehr häufig Diarrhoe 14.4 0.8
Häufig Darmverschluss 2.1 1.7
Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzen 9.3 0.0
Nervensystems
Herzerkrankungen Gelegentlich Herzinsuffizienz 0.4 0.0
Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypertonieg 16.1 7.6
Häufig Arterielle thromboem 1.7 1.3
bolische Ereignisse
(ATEs)f
Stoffwechsel- und Häufig Hypokaliämiee 5.9 2.1
Ernährungsstörungen
Häufig Hyponatriämie 5.5 3.4
a Bevorzugter Begriff nach MedDRA (Version 15.0).
b Es gab keine Grad 5 Nebenwirkungen von Cyramza. An unerwünschten Arzneimittelwirkungen Grad 4 gab es eine (1) Hypokaliämie und eine (1) Hyponatriämie.
c Siehe NCI CTCAE-Kriterien (Version 4.0) für jeden Toxizitätsgrad.
d Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Neutropenie und Abnahme der Neutrophilenzahl.
e Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blut-Kaliumspiegel erniedrigt und Hypokaliämie.
f Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.
g Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blutdruck erhöht und Hypertonie.
h Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Abdominalschmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Leberschmerzen.
i Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hautausschlag, papulöser Hautausschlag.
l Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hypothyreose und erhöhtes TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) im Blut.
m Nebenwirkung identifiziert auf Basis einer kumulativen Durchsicht von 14 randomisierten, kontrollierten Studien mit Ramucirumab, Daten nach der Markteinführung und weiteren verfügbaren Sicherheitsdaten.
Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel bei Magenkarzinom
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von RAINBOW, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel oder Plazebo plus Paclitaxel.
Bitte beachten Sie die Fachinformation von Paclitaxel bezüglich der bekannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen einer Paclitaxel-Therapie.
Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel behandelten Patienten in der RAINBOW Studie.
Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneim CyramzaplusPaclitaxe PlazeboplusPaclitaxe
ittelreaktion l(N = 327) l(N = 329)
Toxizität alle Grad ≥3 Toxizität Toxizität alle Grad ≥3 Toxizität
Gradec (%) (%) Grade (%) (%)
Allgemeine Erkrankun Sehr häufig Fatigue / Asthenie 56.9 11.9 43.8 5.5
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Sehr häufig Periphere Ödeme 25.1 1.5 13.7 0.6
Häufig Infusionsbedingte 5.8 0.6 3.6 0.0
Reaktionen
Endokrine Erkrankung Gelegentlich Hypothyreosef,g 0.3 0.0 0.0 0.0
en
Erkrankungen der Sehr häufig Epistaxis 30.6 0.0 7.0 0.0
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Häufig Dysphonieg 5.2 0.3 3.0 0.0
Erkrankungen der Sehr häufig Proteinurie 16.8 1.2 6.1 0.0
Niere und Harnwege
Erkrankungen des Sehr häufig Neutropenie 54.4 40.7 31.0 18.8
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig Leukopenie 33.9 17.4 21.0 6.7
Sehr häufig Thrombozytopenie 13.1 1.5 6.1 1.8
Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhoe 32.4 3.7 23.1 1.5
Gastrointestinaltrak
ts
Sehr häufig Stomatitis 19.6 0.6 7.3 0.6
Sehr häufig Gastrointestinale 10.1 3.7 6.1 1.5
Blutungsereignissed
Häufig Gastrointestinale 1.2 1.2 0.3 0.0
Perforation
Erkrankungen des Sehr häufig Neuropathieb 45.9 8.3 36.2 4.6
Nervensystems
Herzerkrankungen Gelegentlich Herzinsuffizienz 0.3 0.0 0.3 0.3
Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypertoniec 25.1 14.7 5.8 2.7
Häufig Arterielle thromboem 1.8 0.9 1.5 0.9
bolische Ereignisse
(ATE)e
Infektionen und Häufig Sepsisa 3.1 3.1 1.8 1.8
parasitäre Erkrankun
gen
Stoffwechsel- und Sehr häufig Hypoalbuminämie 11.0 1.2 4.9 0.9
Ernährungsstörungen
a Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Mit Instrumenten zusammenhängende Sepsis, pulmonale Sepsis, Sepsis, neutropenische Sepsis, septischer Schock, Staphylokokken-Sepsis und biliäre Sepsis.
b Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: akute Polyneuropathie, Anästhesie, axonale Neuropathie, brennendes Gefühl, Dysästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie, sensorische Störungen, Verlust der Sensorik, Gefühl von Brennen der Haut und toxische Neuropathie.
c einschliesslich hypertensive Kardiomyopathie.
d MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: anale Blutungen, blutige Diarrhoe, Magenblutungen, gastrointestinale Blutungen, Bluterbrechen, Blutstuhl, Hämorrhoiden-Blutungen, Mallory-Weiss-Syndrom, Teerstuhl, ösophageale Blutungen, rektale Blutungen und obere gastrointestinale Blutungen.
e MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.
f Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hypothyreose und erhöhtes TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) im Blut.
g Nebenwirkung identifiziert auf Basis einer kumulativen Durchsicht von 14 randomisierten, kontrollierten Studien mit Ramucirumab, Daten nach der Markteinführung und weiteren verfügbaren Sicherheitsdaten.
Kolorektales Karzinom (mKRK)
Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen der RAISE-Studie, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom (mKRK) – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab plus FOLFIRI versus Plazebo plus FOLFIRI.
Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten in der RAISE Studie
Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneim CyramzaplusFOLFIRI PlazeboplusFOLFIRI
ittelreaktion (N = 529) (N = 528)
Toxizität alle Grad ≥3Toxizität (%) Toxizität alle Grad ≥3Toxizität (%)
Grade (%) Grade (%)
Allgemeine Erkrankun Sehr häufig Fatigue 57.7 11.5 52.1 7.8
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Sehr häufig Periphere Ödeme 20.4 0.2 9.1 0.0
Häufig Infusionsbedingte 5.9 0.8 3.0 0.4
Reaktionen
Endokrine Erkrankung Häufig Hypothyreosec,d 4.0 0.0 1.0 0.0
en
Erkrankungen der Sehr häufig Epistaxis 33.5 0.0 15.0 0.0
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Häufig Dysphonied 6.2 0.0 1.1 0.0
Erkrankungen der Sehr häufig Erythrodysästhesie-S 12.9 1.1 5.5 0.4
Haut und des Unterha yndrom der Handfläch
utzellgewebes en und Fusssohlen
Erkrankungen der Sehr häufig Proteinuriea 16.8 2.8 4.5 0.2
Niere und Harnwege
Erkrankungen des Sehr häufig Neutropenie 58.8 38.4 45.6 23.3
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig Thrombozytopenie 28.4 3.0 13.6 0.8
Sehr häufig Leukopenie 13.0 2.6 12.1 2.7
Häufig Febrile Neutropenie 3.6 3.4 2.7 2.5
Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhoe 59.7 10.8 51.3 9.7
Gastrointestinaltrak
ts
Sehr häufig Stomatitis 30.8 3.8 20.8 2.3
Sehr häufig Mukositis 17.4 2.6 9.8 1.7
Sehr häufig Gastrointestinale 12.3 1.9 6.8 1.1
Blutungsereignisse
Häufig Gastrointestinale 1.7 1.7 0.6 0.6
Perforation
Erkrankungen des Gelegentlich Posteriores reversib 0.2 0.0 0.2 0.0
Nervensystems les Leukenzephalopat
hie-Syndrom
Herzerkrankungen Gelegentlich Herzinsuffizienz 0.4 0.4 0.4 0.4
Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypertonie 25.7 10.8 8.5 2.8
Häufig Arterielle thromboem 1.5 0.8 2.5 1.1
bolische Ereignisse
(ATE)b
Infektionen und Gelegentlich Sepsis 0.9 0.9 1.3 1.3
parasitäre Erkrankun
gen
Stoffwechsel- und Häufig Hypoalbuminämie 5.9 1.1 1.9 0.0
Ernährungsstörungen
Häufig Hyponatriämie 1.7 1.1 1.5 0.6
a einschliesslich Fälle eines nephrotischen Syndroms.
b MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.
c Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hypothyreose und erhöhtes TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) im Blut.
d Nebenwirkung identifiziert auf Basis einer kumulativen Durchsicht von 14 randomisierten, kontrollierten Studien mit Ramucirumab, Daten nach der Markteinführung und weiteren verfügbaren Sicherheitsdaten.
In der RAISE-Studie bei Patienten mit mKRK und Behandlung mit Ramucirumab plus FOLFIRI war Proteinurie (1.5 %) die häufigste (≥1 %) Nebenwirkung, die zu einem Abbruch der Ramucirumab-Therapie geführt hat.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Posteriores reversibles Leukencephalopathie-Syndrom (PRES)
Im Rahmen der Phase III RAISE Studie wurde 1 Fall von PRES bei Patienten unter Ramucirumab beobachtet.
Hepatozelluläres Karzinom
Ramucirumab Monotherapie
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten basierend auf kombiniert ausgewerteten Daten aus den Studien REACH-2 (n = 197) und REACH (Patienten mit Alpha-Fetoprotein ≥400 ng/ml, n = 119). REACH-2 und REACH waren beides randomisierte, placebokontrollierte Monotherapie-Studien Phase 3 bei HCC. In der pivotalen Studie REACH-2 wurden nur Patienten mit Child-Pugh A eingeschlossen.
Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen mit Ramucirumab behandelten Patienten auf Basis kombinierter Daten aus REACH-2 und REACH (Patienten mit Alpha-Fetoprotein ≥ 400 ng/ml)
Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneim Cyramza (N = 316) Placebo (N = 223)
ittel-reaktion
Toxizität alle Grad ≥3 Toxizität Toxizität alle Grad ≥3 Toxizität
Grade (%) (%) Grade (%) (%)
Erkrankungen des Häufig Neutropenie 7.0 2.5 0.9 0.4
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig Thrombozytopenie 14.9 5.1 4.5 0.9
Endokrine Erkrankung Häufig Hypothyreoseb,c 2.5 0.0 0.9 0.0
en
Stoffwechsel- und Sehr häufig Hypoalbuminämie 12.7 0.6 4.9 0.4
Ernährungsstörungen
Erkrankungen des Häufig Hepatische Enzephalo 4.7 3.5 0.9 0.4
Nervensystems pathie
Sehr häufig Kopfschmerzen 16.8 0.3 6.3 0.4
Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypertonie 21.5 12.7 9.0 3.6
Erkrankungen der Sehr häufig Epistaxis 12.3 0.3 5.4 0.0
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Häufig Dysphoniec 4.1 0.0 0.4 0.0
Erkrankungen der Sehr häufig Proteinuriea 18.7 1.3 5.4 0.0
Niere und Harnwege
Herzerkrankungen Gelegentlich Herzinsuffizienz 0.3 0.3 0.0 0.0
Allgemeine Erkrankun Häufig Infusionsbedingte 9.2 0.3 3.1 0.0
gen und Beschwerden Reaktionen
am Verabreichungsort
Sehr häufig Periphere Ödeme 29.1 0.9 17.0 0.0
a Einschliesslich ein Fall eines nephrotischen Syndroms.
b Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hypothyreose und erhöhtes TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) im Blut.
c Nebenwirkung identifiziert auf Basis einer kumulativen Durchsicht von 14 randomisierten, kontrollierten Studien mit Ramucirumab, Daten nach der Markteinführung und weiteren verfügbaren Sicherheitsdaten.
Hepatische Enzephalopathie ist eine Nebenwirkung, die von ≥1 % und < 5 % der mit Ramucirumab behandelten Patienten berichtet wurde (4.7 % Ramucirumab versus 0.9 % unter Placebo), welche Ramucirumab Monotherapie bei HCC erhalten haben.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen basieren auf Post Marketing Berichten:
Erkrankungen des Nervensystems:
Selten: Posteriores reversibles Encephalopathie-Syndrom (PRES) (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Selten: Thrombotische Mikroangiopathie.
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert:
Häufig: Hämangiom.
Gefässerkrankungen:
Häufigkeit nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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