Unerwünschte Wirkungen

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika wird mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer unerwünschter Wirkungen, verschwanden nach Einleitung einer entsprechenden Therapie oder Absetzen von Nivolumab (siehe "Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen" unten).
Nivolumab als Monotherapie
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Im gepoolten Datensatz von Nivolumab als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 5018) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (42,8%), Schmerzen im Bewegungsapparat (26,7%), Diarrhö (25,2%) Hautausschlag (23,5%), Übelkeit (22,1%), Husten (20,6%), Pruritus (19,3%), verminderter Appetit (17%), Arthralgie (16,3%), Verstopfung (15,8%), Atemnot (15,4%), Bauchschmerzen (15,3%), Infekt der oberen Atemwege (14,2%), Pyrexia (13%), Erbrechen (12,6%), Kopfschmerzen (12,1%) und Ödeme (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
Basierend auf allen verfügbaren Daten war das Sicherheitsprofil mit Nivolumab 480 mg q4w im Vergleich zu Nivolumab 240 mg q2w oder 3 mg/kg q2w vergleichbar bis auf eine erhöhte Rate an Hypothyreosen (12,7% vs 8,7%) und Hyperthyreosen (9,1% vs 3,9%).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie bei metastasierten Tumortypen (n = 5018) behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).

                                                                       Tabelle 2: Unerwünschte
Wirkungen mit Nivolumab als
Monotherapie
                                 Nivolumab Monotherapie
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr häufig                      Infekt der oberen Atemwege (14,2%)
Häufig                           Pneumoniea, Bronchitis
Gutartige, bösartige und
unspezifische Neubildungen
(einschliesslich Zysten und
Polypen)
Selten                           Histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis)
Erkrankungen des Blut- und
Lymphsystems
Sehr häufig                      Lymphozytenzahl vermindert (37,5%)e, Hämoglobinwerte vermindert
                                 (33,2%)e, Leukozytenzahl vermindert (14,6%)e, Neutrophilenzahl
                                 vermindert (12,6%)a,e, Thrombozytenzahl vermindert (11,7%)e
Gelegentlich                     Eosinophilie
Nicht bekannt                    autoimmune hämolytische Anämieg
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig                           infusionsbedingte Reaktion (inkl. Zytokin-Freisetzungssyndrom)f,
                                 Überempfindlichkeit (inkl. anaphylaktische Reaktionen)
Gelegentlich                     Sarkoidose
Nicht bekannt                    Abstossung eines soliden Organtransplantatsg,
                                 graft-versus-host-diseaseg, hämophagozytische Lymphohistiozytoseg
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig                      Hyperglykämie (28,9%)e, Hypoglykämie (10,2%)e
Häufig                           Hypothyreose, Hyperthyreose
Gelegentlich                     Nebenniereninsuffizienzj, Hypopituitarismus, Hypophysitis,
                                 Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose, Thyreoiditis
Stoffwechsel- und Ernährungsstö
rungen
Sehr häufig                      Albuminwerte vermindert (19,9%)e, Hyponatriämie (26,3%)e
                                 Hyperkaliämie (19,2%)e, verminderter Appetit (17%), Hypokalzämie
                                 (16,2%)e, Hypomagnesiämie (14,0%)e, Hypokaliämie (10,6%)e
Häufig                           Gewichtsverlust, Dehydratation, Hypermagnesiämiee,
                                 Hypernatriämiee, Hyperkalzämiee
Gelegentlich                     metabolische Azidose
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig                      Kopfschmerzen (12,1%)
Häufig                           periphere Neuropathie, Schwindel
Gelegentlich                     Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich
                                 Fazialis- und Abduzensparese), Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gra
                                 vis-Overlap-Syndroml
Selten                           Guillain-Barré Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom,
                                 Enzephalitisa,k
Nicht bekannt                    transverse Myelitisg
Augenerkrankungen
Häufig                           verschwommenes Sehen, trockenes Auge
Gelegentlich                     Uveitis
Nicht bekannt                    Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromg
Herzerkrankungen
Häufig                           Tachykardie
Gelegentlich                     Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), perikardiale
                                 Erkrankungenh, Myokarditisa,b, Vorhofflimmern
Gefässerkrankungen
Häufig                           Hypertonie
Gelegentlich                     Vaskulitis
Nicht bekannt                    Aortitis
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig                      Husten (20,6%), Atemnot (15,4%)a
Häufig                           Pneumonitisa, Pleuraerguss
Gelegentlich                     Lungeninfiltration
Erkrankungen des Gastrointestin
altrakts
Sehr häufig                      Diarrhö (25,2%), Übelkeit (22,1%), erhöhte Lipasewerte (22,1%)e,
                                 erhöhte Amylasewerte (19,3%)e, Verstopfung (15,8%),
                                 Bauchschmerzen (15,3%), Erbrechen (12,6%)
Häufig                           Kolitisa, Stomatitis, Mundtrockenheit
Gelegentlich                     Pankreatitis, Gastritis
Selten                           Zwölffingerdarmgeschwür, exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie
Erkrankungen der Leber und
Galle
Sehr häufig                      erhöhte AST (28,4%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (23,9%)e,
                                 erhöhte ALT (22,8%)e
Häufig                           erhöhtes Gesamt-Bilirubine
Gelegentlich                     Hepatitis
Selten                           Cholestase
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Sehr häufig                      Rash (23,5%)c, Pruritus (19,3%)
Häufig                           Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie
Gelegentlich                     Erythema multiforme, Psoriasis, Rosazea, Urtikaria
Selten                           Toxische epidermale Nekrolysea,b, Stevens-Johnson Syndroma
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Knochenerkrank
ungen
Sehr häufig                      Schmerzen im Bewegungsapparat (26,7%)d, Arthralgie (16,3%)
Häufig                           Arthritis
Gelegentlich                     Polymyalgia rheumatica, Myositis (inkl. Polymyositis)a
Selten                           Myopathie, Rhabdomyolysea,b, Sjögren-Syndrom
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Sehr häufig                      erhöhtes Kreatinin (26,8%)e
Häufig                           Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a
Selten                           tubuläre interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsor
t
Sehr häufig                      Müdigkeit (42,8%), Pyrexie (13%)
Häufig                           Schmerzen, Thoraxschmerzen, Ödemei

Die in Tabelle 2 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein zurückzuführen, sondern können Beiträge der Grunderkrankung enthalten.
a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
b Beinhaltet Fälle, die in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet wurden.
c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
e Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
f Infusionsreaktionen wurden in der Studie zu cHL häufiger beobachtet als bei soliden Tumoren. Beachten Sie dazu den Unterabschnitt "Infusionsreaktionen" im Abschnitt "Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen - Nivolumab Monotherapie" .
g Fälle nach Markteinführung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
h Perikardiale Erkrankungen ist ein Sammelbegriff für Perikarditis, Perikarderguss, Herzbeuteltamponade und Dressler Syndrom.
i Ödeme ist ein Sammelbegriff für generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellungen und Schwellungen.
j Beinhaltet Nebenniereninsuffizienz, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz und akute Nebennierenrindeninsuffizienz.
k Einschliesslich Enzephalitis und limbische Enzephalitis
l Es wurden Fälle von Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom berichtet, von denen einige tödlich verliefen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie)
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Melanom und HCC
Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448) und beim HCC (n=332) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (50%), Hautausschlag (48%), Diarrhö (39%), Pruritus (37%), Übelkeit (28%), Pyrexie (27%), Schmerzen im Bewegungsapparat (24%), verminderter Appetit (22%), Husten (21%), Erbrechen (20%), Bauchschmerzen (20%), Arthralgie (19%), Kopfschmerzen (18%), Atemnot (17%), Hypothyreose (16%), Verstopfung (15%), Oedema (14%), Infekt der oberen Atemwege (12%), Gewichtsverlust (11%) und Kolitis (10%).
Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 74% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auf.
Von den 313 Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 154 (49%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 47 (32%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
In der klinischen Studie CA2099DW wurde bei Patienten, die Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhalten haben, eine höhere Inzidenz von hepatischen Ereignissen (51,8%) beobachtet im Vergleich zu Lenvatinib oder Sorafenib (29,5%). Im Vergleich zu Lenvatinib oder Sorafenib wurden für Nivolumab plus Ipilimumab die folgenden Ereignisse häufiger (>5%) gemeldet: AST-Erhöhung (29,5 %) und ALT-Erhöhung (23,8 %).
RCC, CRC, MPM und OSCC
Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg oder 240 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und OSCC (n = 1549) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (45%), Hautausschlag (35%), Diarrhöe (33%), Schmerzen im Bewegungsapparat (32%), Pruritus (26%), Übelkeit (25%), Pyrexia (23%), Husten (22%), verminderter Appetit (20%), Arthralgie (19%), Hypothyreose (19%), Atemnot (18%), Anämie (18%), Verstopfung (18%), Bauchschmerzen (18%), Erbrechen (16%), Infektion der oberen Atemwege (14%), Kopfschmerzen (13%), Ödeme (13%), Pneumonie (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 64% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auf.
NSCLC
Im Datensatz von Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und 2 Zyklen Chemotherapie beim NSCLC (n = 358) waren die häufigsten (≥10%) unerwünschten Wirkungen Müdigkeit (51%), Übelkeit (34%), Diarrhö (31%), verminderter Appetit (31%), Schmerzen im Bewegungsapparat (31%), Rash (30%), Pruritus (24%), Verstopfung (23%), Husten (21%), Atemnot (20%), Erbrechen (20%), Hypothyreose (17%), Arthralgie (17%), Pyrexie (16%), Bauchschmerzen (13%), Alopezie (12%), Schwindel (11%) und Pneumonie (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Die mediane Therapiedauer betrug 6,1 Monate (Bereich: 0,0-24,4 Monate) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 2,5 Monate (Bereich: 0,0-67,7 Monate) für Chemotherapie allein.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom und beim HCC (n = 780), oder mit Nivolumab 3 mg/kg oder 240 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und ösophagealen Plattenepithelkarzinom (OSCC) (n = 1549) oder mit Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und platinbasierter Chemotherapie (n = 358) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

                                                                        Tabelle 3: Unerwünsc
hte Wirkungen mit
Nivolumab in Kombina
tion mit Ipilimumab
(mit oder ohne
Chemotherapie)
                      Nivolumab 1 mg/kg in       Nivolumab 3 mg/kg oder    Nivolumab 360 mg in
                      Kombination mit Ipilimuma  240 mg in Kombination     Kombination mit Ipilimuma
                      b 3 mg/kg beim Melanom*    mit Ipilimumab 1 mg/kg    b 1 mg/kg und Chemotherap
                      und HCC*                   beim RCC*, CRC*, MPM**    ie beim NSCLC***
                                                 und OSCC**                
Infektionen und
parasitäre Erkrankun
gen
Sehr häufig           Infekt der oberen          Infekt der oberen         Pneumonie (10%)
                      Atemwege (12%)             Atemwege (14%),           
                                                 Pneumonie (10%)           
Häufig                Pneumonie, Bronchitis      Harnweginfekt, Bronchiti  Konjunktivitis, Infekt
                                                 s                         der oberen Atemwege
Gelegentlich                                     aseptische Meningitis     
Erkrankungen des
Blut- und Lymphsyste
ms
Sehr häufig           Hämoglobinwerte verminder  Hämoglobinwerte           Hämoglobinwerte verminder
                      t (48%)e, Lymphozytenzahl  vermindert (44%)e,        t (72%)e, Lymphozytenzahl
                       vermindert (41%)e,        Lymphozytenzahl            vermindert (43%)e,
                      Neutrophilenzahl           vermindert (39%)e,        Neutrophilenzahl
                      vermindert (19%)e,         Thrombozytenzahl          vermindert (42%)e,
                      Thrombozytenzahl           vermindert (13%)e ,       Leukozytenzahl vermindert
                      vermindert (19%)e,         Leukozytenzahl verminder   (39%)e, Thrombozytenzahl
                      Leukozytenzahl vermindert  t (12%)e, Neutrophilenza   vermindert (26%)e
                       (15%)e,                   hl vermindert (12%)e      
Häufig                Eosinophilie               Eosinophilie              Febrile Neutropenie,
                                                                           Eosinophilie
Selten                autoimmune hämolytische                              
                      Anämie                                               
Nicht bekannt                                    autoimmune hämolytische   autoimmune hämolytische
                                                 Anämief                   Anämief
Erkrankungen des
Immunsystems
Häufig                infusionsbedingte          infusionsbedingte         infusionsbedingte
                      Reaktion (inkl. Zytokin-F  Reaktion (inkl.           Reaktion (inkl. Zytokin-F
                      reisetzungssyndrom),       Zytokin-Freisetzungssynd  reisetzungssyndrom),
                      Überempfindlichkeit        rom), Überempfindlichkei  Überempfindlichkeit
                      (inkl.anaphylaktische      t                         
                      Reaktion)                                            
Gelegentlich          Sarkoidose                                           
Selten                                           Sarkoidose                
Nicht bekannt         Abstossung eines soliden   Abstossung eines          Abstossung eines soliden
                      Organtransplantatsf,       soliden Organtransplanta  Organtransplantatsf,
                      Graft-versus-Host-Disease  tsf, hämophagozytische    Graft-versus-Host-Disease
                      f, hämophagozytische       Lymphohistiozytosef       f, hämophagozytische
                      Lymphohistiozytosef                                  Lymphohistiozytosef
Endokrine Erkrankung
en
Sehr häufig           Hyperglykämie (47%)e,      Hyperglykämie (47%)e,     Hyperglykämie (48%)e,
                      Hypothyreose (16%)         Hypoglykämie (14%)e,      Hypoglykämie (16%)e,
                                                 Hypothyreose (19%)        Hypothyreose (17%)
Häufig                Hyperthyreose, Hypophysit  Hyperthyreose, Nebennier  Hyperthyreose, Nebenniere
                      is, Thyreoiditis,          eninsuffizienz,           ninsuffizienz, Hypophysit
                      Nebenniereninsuffizienz,   Hypophysitis, Diabetes    is, Thyreoiditis,
                      Diabetes mellitusb         mellitus, Hypopituitaris  Anstieg des Schilddrüsen-
                                                 mus,                      stimulierenden Hormons
Gelegentlich          Hypopituitarismus,         Sekundäre Nebennierenins  Hypopituitarismus,
                      diabetische Ketoazidoseb   uffizienz, diabetische    Hypoparathyreoidismus
                                                 Ketoazidose, autoimmune   
                                                 Schilddrüsenfunktionsstö  
                                                 rung                      
Selten                                           Hypoparathyreoidismus     
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig           Hyponatriämie (45%)e,      Hyponatriämie (38%)e,     Hyponatriämie (43%)e,
                      Hypokalzämie (32%)e,       Hyperkaliämie (27%)e,     Hypomagnesiämie (34%)e,
                      verminderter Appetit       Hypokalzämie (26%)e,      Hypokalzämie (32%)e,
                      (22%), Hypokaliämie        verminderter Appetit      verminderter Appetit
                      (20%)e, Hyperkaliämie      (20%), Hypokaliämie(13%)  (31%), Hyperkaliämie
                      (18%)e, Gewichtsverlust    e, Hyperkalzämie (13%)e   (25%)e, Hypokaliämie
                      (11%)                                                (18%)e, Hyperkalzämie
                                                                           (14%)e, Hypermagnesiämie
                                                                           (12%)e
Häufig                Dehydratation, Hypermagne  Hypernatriämiee,          Dehydratation, Hypoalbumi
                      siämiee, Hypernatriämiee,  Gewichtsverlust,          nämie, Hypophosphatämie,
                       Hyperkalzämiee            Hypermagnesiämiee,        Hypernatriämiee
                                                 Hypophosphatämie,         
                                                 Dehydratation             
Gelegentlich                                     Metabolische Azidose      
Nicht bekannt         Tumorlyse-Syndromf         Tumorlyse-Syndromf        Tumorlyse-Syndromf
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig           Kopfschmerzen (18%),       Kopfschmerzen (13%)       Schwindel (11%)
Häufig                Schwindel, periphere       Schwindel, periphere      periphere Neuropathie
                      Neuropathie                Neuropathie, Paresthesie  
Gelegentlich          Polyneuropathie,           Enzephalitisa, Polyneuro  Polyneuropathie,
                      Guillain-Barré Syndrom,    pathie, Fazialisparese,   autoimmune Neuropathie
                      peroneale Neuropathie,     Myasthenia gravis,        (einschliesslich
                      Neuritis, autoimmune       Myokarditis-Myositis-Mya  Fazialis- und Abduzenspar
                      Neuropathie (einschliessl  sthenia-gravis-Overlap-S  ese), Enzephalitis,
                      ich Fazialis- und          yndromi                   Myokarditis-Myositis-Myas
                      Abduzensparese),                                     thenia-gravis-Overlap-Syn
                      Enzephalitis, Myokarditis                            dromi
                      -Myositis-Myasthenia-grav                            
                      is-Overlap-Syndromi                                  
Nicht bekannt         transverse Myelitisf       transverse Myelitisf      transverse Myelitisf
Augenerkrankungen
Häufig                Verschwommenes Sehen,      Verschwommenes Sehen,     trockene Augen, verschwom
                      Uveitis                    Conjunctivitis            menes Sehen
Gelegentlich                                     Uveitis                   Episkleritis
Nicht bekannt         Vogt-Koyanagi-Harada-Synd                            Vogt-Koyanagi-Harada-Synd
                      romf                                                 romf
Herzerkrankungen
Häufig                Tachykardie, Vorhofflimme  Tachykardie               Tachykardie, Vorhofflimme
                      rn                                                   rn
Gelegentlich          Arrhythmie (inkl.          Arrhythmie (inkl.         Bradykardie
                      ventrikuläre Arrhythmie)a  ventrikuläre Arrhythmie)  
                      , Myokarditisa,b           , Myokarditis             
Nicht bekannt         Perikarditisf              Perikarditisf             Perikarditisf
Gefässerkrankungen
Häufig                Hypertonie                 Hypertonie                Hypertonie
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig           Husten (21%), Atemnot      Husten (22%), Atemnot     Husten (21%), Atemnot
                      (17%)                      (18%)                     (20%)
Häufig                Pneumonitisa, Pleuraergus  Pneumonitisa, Pleuraergu  Pneumonitis, Pleuraerguss
                      s                          ssa                       
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Sehr häufig           Erhöhte Lipasewerte        Erhöhte Lipasewerte       Übelkeit (34%), Diarrhö
                      (49%)e, Diarrhö (39%),     (41%)e, erhöhte           (31%), Erbrechen (20%),
                      erhöhte Amylasewerte       Amylasewerte (34%)e,      Verstopfung (23%),
                      (33%), Übelkeit (28%),     Diarrhö (33%)g,           Bauchschmerzen (13%),
                      Erbrechen (20%),           Übelkeit (25%),           erhöhte Lipasewerte
                      Bauchschmerzen (20%),      Verstopfung (18%),        (34%), erhöhte Amylasewer
                      Verstopfung (15%),         Bauchschmerzen (18%),     te (33%)
                      Kolitis (10%)a             Erbrechen (16%)           
Häufig                Mundtrockenheit,           Stomatitis, Kolitis,      Stomatitis, Kolitis,
                      Stomatitis, Gastritis,     Dyspepsia, Mundtrockenhe  Mundtrockenheit,
                      Pankreatitis               it, gastrointestinale     Pankreatitis
                                                 Blutung, Gastritis,       
                                                 Pankreatitis              
Gelegentlich          Duodenitis, intestinale                              
                      Perforationa                                         
Selten                Exokrine Pankreasinsuffiz  Exokrine Pankreasinsuffi  Exokrine Pankreasinsuffiz
                      ienz, Zöliakie             zienz, Zöliakie           ienz, Zöliakie
Erkrankungen der
Leber und Galle
Sehr häufig           erhöhte ALT (56%)e,        erhöhte AST (39%)e,       erhöhte AST (35%)e,
                      erhöhte AST (55%)e,        erhöhte ALT (38%)e,       erhöhte ALT (39%)e,
                      erhöhte alkalische         erhöhte alkalische        erhöhte alkalische
                      Phosphatase (37%)e,        Phosphatase (29%)e,       Phosphatase (34%)e
                      erhöhtes Gesamt-Bilirubin  erhöhtes Gesamt-Bilirubi  
                       (26%)e                    n (13%)e                  
Häufig                Hepatitis                  Hepatitis                 Hepatitis, erhöhtes
                                                                           Gesamt-Bilirubine
Gelegentlich                                                               erhöhte Gamma-Glutamyltra
                                                                           nsferase
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utzellgewebes
Sehr häufig           Rash (48%)c, Pruritus      Rash (35%)c, Pruritus     Rash (30%)c, Pruritus
                      (37%)                      (26%)                     (24%), Alopezie (12%)
Häufig                Trockene Haut, Vitiligo,   Trockene Haut, Erythem,   trockene Haut, Erythem,
                      Erythem, Alopezie,         Alopezie                  Urtikaria
                      Urtikaria                                            
Gelegentlich                                     Psoriasis, Erythema       Psoriasis, Stevens-Johnso
                                                 multiforme, Lichen        n-Syndrom
                                                 sclerosus                 
Selten                Toxische epidermale        Vitiligo                  
                      Nekrolysea,b, Stevens-Joh                            
                      nson Syndroma,b                                      
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig           Schmerzen im Bewegungsapp  Schmerzen im Bewegungsap  Schmerzen im Bewegungsapp
                      arat (24%)d, Arthralgie    parat (32%)d, Arthralgie  arat (31%)d, Arthralgie
                      (19%)                       (19%)                    (17%)
Häufig                Arthritis                  Arthritis, Muskelschwäch  Arthritis, Muskelspasmen
                                                 e                         
Gelegentlich          Myositis (inkl. Polymyosi  Myositis, Gelenksteife    Polymyalgia rheumatica,
                      tis)a,b, Myopathie,                                  Muskelschwäche
                      Spondylarthropathie,                                 
                      Sjögren-Syndrom,                                     
                      Rhabdomyolysea,b                                     
Selten                                           Rhabdomyolyse, nekrotisi  
                                                 erende Myositis           
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Sehr häufig           Erhöhtes Kreatinin (26%)e  erhöhtes Kreatinin        erhöhtes Kreatinin (30%)e
                                                 (29%)e                    
Häufig                Nierenversagen (inkl.      Nierenversagen (inkl.     Nierenversagen (inkl.
                      akuter Nierenschädigung)a  akuter Nierenschädigung)  akuter Nierenschädigung)
Gelegentlich          tubuläre interstitielle    tubuläre interstitielle   Nephritis
                      Nephritis                  Nephritis                 
Selten                                           Nicht-infektiöse          
                                                 Zystitis                  
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Sehr häufig           Müdigkeit (50%), Pyrexie   Müdigkeit (45%),          Müdigkeit (51%), Pyrexie
                      (27%), Ödeme (inkl.        Pyrexie (23%), Ödeme      (16%)
                      periphere Ödeme) (14%)     (13%)                     
Häufig                Schmerzen, Thoraxschmerze  Thoraxschmerzen,          Ödeme (inkl. periphere
                      n                          Grippeähnliche Erkrankun  Ödeme), Thoraxschmerzen,
                                                 g, Schmerzen, Schüttelfr  Schüttelfrost
                                                 ost                       
Gelegentlich                                     Ödeme im Gesicht          

* Melanom, HCC, RCC und CRC: Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.
** MPM und OSCC: Nivolumab alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen
*** NSCLC: Nivolumab alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen und platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen für 2 Zyklen, dann gefolgt von Nivolumab alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen.
a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
b Auch in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.
c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, und Arzneimittelexanthem.
Für die gepoolten Nebenwirkungen für Melanom wurden folgende zusätzlichen Begriffe aufgenommen: follikulärer Ausschlag, pustulöser Ausschlag, papulosquamöser Ausschlag, exfoliativer Ausschlag, exfoliative Dermatitis und psoriasiforme Dermatitis.
Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe aufgenommen: follikulärer Ausschlag, pustulöser Ausschlag, papulosquamöser Ausschlag, exfoliativer Ausschlag, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Akne, Kontaktdermatitis, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantares Erythrodysaethesie -Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Steven-Johnsons Syndrom, Hauttoxizität, toxische Hauteruption und Urtikaria.
d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule. Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe einbezogen: Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit, Muskelkrämpfe, Muskelzucken, nicht-kardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.
e Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
f Fälle nach Markteinführung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
g Diarrhö ist ein Sammelbegriff, der Enteritis und infektiöse Enteritis umfasst.
h Hypothyreose ist ein Sammelbegriff, der autoimmune Hypothyreose, zentrale Hypothyreose, Thyroiditis, autoimmune Thyroiditis, chronische Thyroiditis umfasst
i Es wurden Fälle von Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom berichtet, von denen einige tödlich verliefen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
OSCC, UC, NSCLC und GC/GEJC/OC
Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen
in Kombination mit Chemotherapie über verschiedene Tumorarten (n = 1800) hinwegwaren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Übelkeit (48%), Anämie (45%), Müdigkeit (40%), periphere Neuropathie (33%), verminderter Appetit (31%), Verstopfung (31%), Diarrhö (28%), Erbrechen (24%), Hautausschlag (19%), Stomatitis (18%), Bauchschmerzen (18%), Schmerzen im Bewegungsapparat (18%), Pyrexie (16%), Husten (13%), Ödeme (12%) und Pruritus (11%).
Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 69% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie auf.
In der Studie CA209-901 waren schwere (Grad 3-4) und schwerwiegende akute Nierenschädigungen die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Nebenwirkungen, welche bei 4,9% bzw. 4,3% der Patienten gemeldet wurden, die Nivolumab mit Cisplatin/Gemcitabin erhielten, im Vergleich zu 1,0% bzw. 1,4% bei mit Cisplatin/Gemcitabin behandelten Patienten, und waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Nebenwirkungen, die bei 3,0% der Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Cisplatin/Gemcitabin erhielten, im Vergleich zu 1,7% bei den mit Cisplatin/Gemcitabin behandelten Patienten, zum Abbruch der Behandlung führten. Bei einem Patienten mit einer akuten Nierenschädigung des Grades 3 in der Gruppe Nivolumab mit Cisplatin/Gemcitabin kam es zu einer Verschlechterung mit tödlichem Ausgang.
Nivolumab in Kombination mit einer AVD-Chemotherapie bei cHL
Im Datensatz zu Nivolumab 240 mg oder 3 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit einer AVD-Chemotherapie als Erstlinienbehandlung von cHL (n = 490) mit einer Mindestnachbeobachtungszeit von 30,4 Monaten waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Übelkeit (70,4%), Neutropenie (61%), Fatigue (59,0%), Anämie (52,0%), Verstopfung (49,2%), verminderte Leukozytenzahl (45,1%), Schmerzen im Bewegungsapparat (42,7%), erhöhte Transaminasen (41,2%), periphere Neuropathie (41,0%), Erbrechen (33,5%), Stomatitis (30,6%), Hyperglykämie (29,8%), Durchfall (27,6%), Lymphopenie (25,9%), Husten (25,7%), Hautausschlag (24,7%), Kopfschmerzen (23,9%), Alopezie (22,7%), Bauchschmerzen (21,8%), Dyspnoe (21,6%), Pyrexie (21,6%), Dyspepsie (20,4%), Hypoalbuminämie (18 %), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (17,6%), Juckreiz (17,6%), Bluthochdruck (16,3%), verminderter Appetit (16,3%), Schmerzen (15,7%), Hypokalzämie (13,3%), Thrombozytopenie (12%), Hyponatriämie (12%), Schwindel (12%), Hypokaliämie (11%), Tachykardie (10,8%), Brustschmerzen (10,8%) und Geschmacksstörungen (10%).
Die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen des Grades 3–5 betrug 71,2%, wobei 0,6% der tödlichen unerwünschten Wirkungen der Kombination von Nivolumab mit AVD zugeschrieben wurden.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=1800) behandelt wurden, werden in Tabelle 4 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

                                                      Tabelle 4: Unerwünschte
Wirkungen mit Nivolumab in
Kombination mit Chemotherapie
                                Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Häufig                          Infekt der oberen Atemwege, Pneumonie
Erkrankungen des Blut- und
Lymphsystems
Sehr häufig                     Neutrophilenzahl vermindert (69%)a, Hämoglobinwerte vermindert
                                (70%)a, Leukozytenzahl vermindert (64%)a, Lymphozytenzahl
                                vermindert (59%)a, Thrombozytenzahl vermindert (54%)a
Häufig                          febrile Neutropenie, Sepsis
Gelegentlich                    Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig                          Infusionsbedingte Reaktion (inkl. Zytokin-Freisetzungssyndrom),
                                Überempfindlichkeit
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig                     Hyperglykämie (40%)a, Hypoglykämie (11%)a
Häufig                          Hypothyreose, Hyperthyreose, Diabetes Mellitus
Gelegentlich                    Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Thyroiditis,
                                Hypophysitis
Stoffwechsel- und Ernährungsst
örungen
Sehr häufig                     Hypokalzämie (37%)a, Hyponatriämie (37%)a, Hypomagnesiämie (39%)a,
                                verminderter Appetit (31%), Hypokaliämie (21%)a, Hyperkaliämie
                                (23%)a
Häufig                          Hypoalbuminämie, Hypernatriämiea, Hyperkalzämiea,
                                Hypermagnesiämiea, Hypophosphatämie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig                     periphere Neuropathie (33%)
Häufig                          Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesie
Gelegentlich                    Guillain-Barré Syndrom
Selten                          Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndromd
Augenerkrankungen
Häufig                          trockenes Auge, verschwommenes Sehen
Gelegentlich                    Uveitis
Herzerkrankungen
Häufig                          Tachykardie, Vorhofflimmern, Perikarderguss
Gelegentlich                    Myokarditis, Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)
Gefässerkrankungen
Häufig                          Hypertonie, Thrombose, Embolie, Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und Mediastinum
s
Sehr häufig                     Husten (13%)
Häufig                          Atemnot, Pneumonitis
Erkrankungen des Gastrointesti
naltrakts
Sehr häufig                     Übelkeit (48%), erhöhte Amylasewerte (31%) a, Diarrhö (28%),
                                Verstopfung (31%), Erbrechen (24%), erhöhte Lipasewerte (20%) a,
                                Stomatitis (18%), Bauchschmerzen (18%)
Häufig                          Mundtrockenheit, Kollitis
Gelegentlich                    Pankreatitis
Nicht bekannt                   Exokrine Pankreasinsuffizienz
Erkrankungen der Leber und
Galle
Sehr häufig                     erhöhte AST (37%)a, erhöhte ALT (32%)a, erhöhte alkalische
                                Phosphatase (28%)a, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (14%)a
Gelegentlich                    Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Sehr häufig                     Rash (19%)b, Pruritus (11%)
Häufig                          Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Alopezie, trockene Haut,
                                Hyperpigmentierung, Erythem
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Knochenerkran
kungen
Sehr häufig                     Schmerzen im Bewegungsapparat (18%)c
Häufig                          Arthralgie, Muskelschwäche
Gelegentlich                    Myositis, Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Häufig                          Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)
Gelegentlich                    Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungso
rt
Sehr häufig                     Müdigkeit (40%), Pyrexie (16%), Ödeme (inkl. periphere Ödeme) (12%)
Häufig                          Unwohlsein

a Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
b Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, vesikulären Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulären Ausschlag, papulösen Ausschlag, morbilliformen Ausschlag, generalisierten Ausschlag, nodulären Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
c Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Sakralschmerzen, Schmerzen in der Wirbelsäule.
d Es wurden Fälle von Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom berichtet, von denen einige tödlich verliefen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib (siehe "Dosierung/Anwendung" )
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bevor Sie eine Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib beginnen, beachten Sie die Fachinformation von Cabozantinib.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) im Datensatz von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg beim RCC waren Diarrhö (64,7%), Fatigue (51,3%), palmar-plantares Erythrodysästhestesiesyndrom (40,0%), Schleimhautentzündung (38,8%), muskuloskelletale Schmerzen (37,5%), Hypertonie (37,2%), Hautausschlag (36,3%), Hypothyreose (35,6%), verminderter Appetit (30,3%), Übelkeit (28,8%), Bauchschmerzen (25,0%), Dysgeusie (23,8%), Infektionen der oberen Atemwege (20,6%), Husten (20,6%), Pruritus (20,6%), Arthralgie (19,4%), Erbrechen (18,4%), Dysphonie (17,8%), Kopfschmerzen (16,3%), Dyspepsie (15,9%), Schwindel (14,1%), Obstipation (14,1%), Pyrexie (14,1%), Ödeme (13,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), Dyspnoe (11,6%), Proteinurie (10,9%) and Hyperthyreose (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
Im Vergleich zu Nivolumab als Monotherapie wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen häufiger für Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib berichtet: Diarrhö, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Hypertonie, Hypothyreose, ALT- und AST-Erhöhungen, Dysgeusie, Schleimhautentzündungen und Thrombembolien (siehe Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die im Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit 40 mg Cabozantinib (n = 320) behandelt wurden, werden in Tabelle 5 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

                                                           Tabelle 5: Unerwünsch
te Wirkungen mit
Nivolumab in Kombinat
ion mit Cabozantinib
Infektionen und
parasitäre Erkrankung
en
Sehr häufig            Infekt der oberen Atemwege (20,6%)a
Häufig                 Pneumonieb
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig            Lymphozytenzahl vermindert (43,9%)x, Thrombozytenzahl vermindert (41,5%)x,
                       Leukozytenzahl vermindert (38,3%)x, Hämoglobinwerte vermindert (38,3%)x,
                       Neutrophilenzahl vermindert (35,8%)x
Häufig                 Eosinophilie
Erkrankungen des
Immunsystems
Häufig                 Überempfindlichkeit (einschliesslich anaphylaktische Reaktion)
Gelegentlich           infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktion
Endokrine Erkrankunge
n
Sehr häufig            Hyperglykämie (44,7%)x, Hypothyreose (35,6%)c, Hypoglykämie (26,0%)x,
                       Hyperthyreose (10,0%)
Häufig                 Nebenniereninsuffizienz
Gelegentlich           Hypophysitis, Thyreoiditisd
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig            Hypophosphatämie (69,7%)x, Hypokalzämie (58,0%)x, Hypomagnesiämie (52,3%)x,
                       Hyponatriämie (47,9%)x, Hyperkaliämie (38,2%)x, verminderter Appetit
                       (30,3%), Hypokaliämie (21,5%)x, Hypermagnesiämie (16,6%)x, Hypernatriämie
                       (12,0%)x, Gewichtsverlust (11,6%), Hyperkalzämie (10,5%)x
Häufig                 Dehydrierung, Cholesterin-Anstieg im Blut, Hypertriglyzeridämie
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig            Dysgeusie (23,8%), Kopfschmerzen (16,3%), Schwindel (14,1%)e
Häufig                 periphere Neuropathief
Gelegentlich           autoimmune Enzephalitis, Guillain-Barré Syndrom, myasthenisches Syndrom
Nicht bekannt          Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndromz
Erkrankungen von Ohr
und Labyrinth
Häufig                 Tinnitus
Augenerkrankungen
Häufig                 trockenes Augeg, verschwommenes Sehen
Gelegentlich           Uveitis
Herzerkrankungen
Häufig                 Vorhofflimmern, Tachykardieh
Gelegentlich           Myokarditis
Gefässerkrankungen
Sehr häufig            Hypertonie (37,2%)i
Häufig                 Thrombosej
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig            Dysphonie (17,8%), Dyspnoe (11,6%), Husten (20,6%)l
Häufig                 Pneumonitisk, Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakt
s
Sehr häufig            Diarrhö (64,7%), Schleimhautentzündung (38,8%)m, Übelkeit (28,8%),
                       Bauchschmerzen (11,9%)n, Erbrechen (18,4%), Obstipation (14,9%), Dyspepsie
                       (15,9%)o
Häufig                 Kolitis, Gastritis, Schmerzen im Mund, Mundtrockenheit, Hämorrhoiden
Gelegentlich           Pankreatitisp, intestinale Perforationy, Glossodynie
Nicht bekannt          Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie
Leber- und Gallenerkr
ankungen
Sehr häufig            ALT erhöht (79,7%)x, AST erhöht (78,5%)x, alkalische Phosphatase erhöht
                       (41,6%)x, Lipase erhöht (42,5%)x, Amylase erhöht (42,1%)x, Gesamtbilirubin
                       erhöht (17,4%)x
Häufig                 Hepatitisq
Erkrankungen der
Haut und des Unterhau
tzellgewebes
Sehr häufig            palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (40,0%), Hautausschlag (36,3%)r,
                       Pruritus (20,6%)
Häufig                 trockene Haut, Alopezie, Erythem, Änderung der Haarfarbe
Gelegentlich           Psoriasis, Urtikaria
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig            Arthralgie (19,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), muskuloskelettale Schmerzen
                       (37,5%)s
Häufig                 Arthritist
Gelegentlich           Myopathie, Kieferosteonekrose, Fisteln
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Sehr häufig            Kreatinin erhöht (40,4%)x, Proteinurie (10,9%)
Häufig                 Nierenversagen, akute Nierenschädigung
Gelegentlich           Nephritis
Allgemeine Erkrankung
en und Beschwerden
am Verabreichungsort
Sehr häufig            Fatigue (42,5%)u, Ödeme (13,4%)v, Pyrexie (14,1%)
Häufig                 Schmerzen, Thoraxschmerzenw

Die in Tabelle 5 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein zurückzuführen, sondern können Beiträge der Grunderkrankung oder des in Kombination verwendeten Arzneimittels enthalten.
a Infekt der oberen Atemwege ist ein Sammelbegriff für Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis
b Pneumonie beinhaltet nekrotisierende Pneumonie
c Hypothyreose beinhaltet primäre Hyperthyreose
d Thyreoiditis beinhaltet akute Thyreoiditis
e Schwindel beinhaltet orthostatischen Schwindel, Vertigo
f Periphere Neuropathie ist ein Sammelbegriff für Dysäthesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie
g Trockenes Auge beinhaltet Xerophthalmie
h Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie
i Hypertonie beinhaltet Blutdruck erhöht, Blutdruck systolisch erhöht
j Thrombose ist ein Sammelbegriff für Pfortaderthrombose, Lungenvenenthrombose, Lungenthrombose, Aortenthrombose, arterielle Thrombose, tiefe Venenthrombose, Beckenvenenthrombose, Thrombose der Vena cava, venöse Thrombose, venöse Thrombose einer Extremität
k Pneumonitis beinhaltet interstitielle Lungenerkrankung
l Husten beinhaltet produktiven Husten
m Schleimhautentzündung ist ein Sammelbegriff für Stomatitis, aphthöses Ulkus, Mundulzeration
n Bauchschmerzen beinhaltet abdominale Beschwerden, Ober- und Unterbauchschmerzen
o Dyspepsie beinhaltet gastroösophagalen Reflux
p Pankreatitis beinhaltet akute Pankreatitis
q Hepatitis beinhaltet Autoimmunhepatitis
r Hautausschlag ist ein Sammelbegriff für Dermatitis, akneähnliche Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliativen Hautausschlag, erythematösen Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag
s Muskuloskelettale Schmerzen sind ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, muskuloskelettale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule
t Arthritis beinhaltet autoimmune Arthritis
u Fatigue beinhaltet Asthenie
v Ödeme beinhalten generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellung
w Thoraxschmerzen beinhalten Beschwerden im Brustkorb, Thoraxschmerzen nicht kardialen Ursprungs
x Die Häufigkeiten bei Laborparametern geben die Anzahl der Patienten mit einer Verschlechterung des Laborwerts gegenüber dem Ausgangswert wieder.
y Todesfälle wurden berichtet.
z Es wurden Fälle von Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom berichtet, von denen einige tödlich verliefen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

               Immunvermittelte
Pneumonitis
                      Therapie              Monotherapie          Nivo 1 mg/kg + Ipi    Nivo 3 mg/kg oder     Nivo 360 mg + Ipi 1   Nivo 240 mg + Cabo    Nivo + Chemo
                                                                  3 mg/kg               240 mg + Ipi 1 mg/kg  mg/kg + Chemo         40 mg                 
                      #                     5018                  780                   1488                  358                   320                   1800
Inzidenz% (#)         Alle Grade            4,1% (207)            5,8% (45)             7,3% (109)            7,5% (27)             5,6% (18)             5,0% (90)
1-2                   3,2% (159)            4,6% (36)             5,2% (77)             5,0% (18)             4,1% (13)             3,7% (66)
3-4                   0,9% (43)             1,2% (9)*             2,0% (30)             2,2% (8)              1,6% (5)              1,3% (23)
5                     <0,1% (5)             0                     0,1% (2)              0,3% (1)              0                     <0,1% (1)
Mediane Zeit zum      15,00,3-85,1          11,142,9-54,9         11,71,1 - 90,3        18,14 0,6-85,0        26,8612,3-67,3        24,070,6-96,9
Auftreten (Wochen)                                                                                                                  
Bereich (Wochen)                                                                                                                    
Dauerhafte Unterbrec  Alle Grade            1,5% (76)             1,4% (11)             2,7% (40)             2,5% (9)              2,5% (8)              2,1% (37)
hung% (#)                                                                                                                                                 
Hochdosierte Kortiko  113                   26                    52                    14                    10                    49
steroide (mindestens                                                                                                                
 40 mg Prednisone-Äq                                                                                                                
uivalente) (#)                                                                                                                      
Mediane Anfangsdosis  1,020,4-25,3          1,140,4-5,0           1,140,5-24,6          1,05 0,6-3,9          1,310,7-1,9           1,20,5-979,1
 (mg/kg)Bereich                                                                                                                     
(mg/kg)                                                                                                                             
Mediane Gesamtdauer   3,00,1-21,3           4,210,7-106,6         2,20,1-14,0           2,29 0,1-12,4         2,570,4-7,9           2,570,1-20,9
(Wochen)Bereich                                                                                                                     
(Wochen)                                                                                                                            
Vollständige Rückbil  66,7% (138)           88,9% (40)            77,1% (84)            74,1% (20)            77,8% (14)            71,1% (64)
dung der Symptome %                                                                                                                 
(#)                                                                                                                                 
Rückbildung der       7,430,1-119,1+        6,140,3-100,1+        6,10,1+-149,3+        5,14 0,1+-61,4+       7,52,1-60,7+          10,710,3-171,4+
Symptome (Wochen)Ber                                                                                                                
eich (Wochen)                                                                                                                       
* 1 Pneumonitis
Grad 3 verschlechter
te sich über 11
Tage und endete
tödlich. + steht
für eine zensierte
Beobachtung

               Immunvermittelte
Kolitis
                      Therapie              Monotherapie          Nivo 1 mg/kg + Ipi    Nivo 3 mg/kg oder     Nivo 360 mg + Ipi 1   Nivo 240 mg + Cabo    Nivo + Chemo
                                                                  3 mg/kg               240 mg + Ipi 1 mg/kg  mg/kg + Chemo         40 mg                 
                      #                     5018                  780                   1488                  358                   320                   1800
Inzidenz% (#)         Alle Grade            25,7% (1292)          42,4% (331)           34,3% (511)           33,0% (118)           65,3% (209)           29,0% (522)
1-2                   23,5% (1180)          29,7% (232)           29,2% (435)           25,7% (92)            56,56% (181)          24,8% (447)
3-4                   2,2% (112)            12,7% (99)            5,1% (76)             7,0% (25)             8,75% (28)            4,2% (75)
5                     0                     0                     0                     0,3% (1)              0                     0
Mediane Zeit zum      8,14 0,1 - 146,1      5,290,1-121,7         9,10,1-97,7           6,71 0,1-106.0        13,00,3-110,9         4,640,1-93,6
Auftreten (Wochen)                                                                                                                  
Bereich (Wochen)                                                                                                                    
Dauerhafte Unterbrec  Alle Grade            1,1% (57)             10,3% (80)            3,4% (50)             4,5% (16)             2,5% (8)              1,9% (35)
hung% (#)                                                                                                                                                 
Hochdosierte Kortiko  111                   126                   75                    19                    18                    35
steroide (mindestens                                                                                                                
 40 mg Prednisone-Äq                                                                                                                
uivalente) (#)                                                                                                                      
Mediane Anfangsdosis  1,010,4-5,1           1,090,3-12,5          1,000,3-15,6          1,24 0,5-11,3         0,820,4-4,6           0,980,6-2,9
 (mg/kg)Bereich                                                                                                                     
(mg/kg)                                                                                                                             
Mediane Gesamtdauer   2,430,1-30,7          4,000,1-130,1         2,360,1-99,6          2,00 0,1-6,1          1,570,1-8,6           2,00,1-82,4
(Wochen)Bereich                                                                                                                     
(Wochen)                                                                                                                            
Vollständige Rückbil  90,0% (1149)          90,6% (299)           92,3% (465)           93,2% (110)           75,5% (157)           87,9% (456)
dung der Symptome %                                                                                                                 
(#)                                                                                                                                 
Rückbildung der       1,860,1-134,6+        3,00,1-170,0+         2,30,1 - 113,0+       1,43 0,1-243,0+       11,860,1-139,7+       1,570,1-212,3+
Symptome (Wochen)Ber                                                                                                                
eich (Wochen)                                                                                                                       
+ steht für eine
zensierte Beobachtun
g

               Immunvermittelte
Hepatitis
                      Therapie              Monotherapie          Nivo 1 mg/kg + Ipi    Nivo 3 mg/kg oder     Nivo 360 mg + Ipi 1   Nivo 240 mg + Cabo    Nivo + Chemo
                                                                  3 mg/kg               240 mg + Ipi 1 mg/kg  mg/kg + Chemo         40 mg                 
                      #                     5018                  780                   1488                  358                   320                   1800
Inzidenz% (#)         Alle Grade            13,8% (693)           42,4% (331)           22,2% (331)           22,3% (80)            45,9% (147)           24,4% (440)
1-2                   9,5% (477)            22,1% (172)           14,3% (213)           15,9% (57)            33,1% (106)           20,1% (361)
3-4                   4,3% (215)            20,4% (159)           7,9% (118)            6,4% (23)             12,5% (40)            4,4% (79)
5                     <0,1% (1)             0                     0                     0                     0,3% (1)              0
Mediane Zeit zum      6,290,1 - 132,0       6,000,1 - 99,7        8,10,1 - 116,7        12,29 1,1-96,6        8,140,1-107,9         7,860,1-99,0
Auftreten (Wochen)                                                                                                                  
Bereich (Wochen)                                                                                                                    
Dauerhafte Unterbrec  Alle Grade            1,3% (66)             8,1% (63)             4,0% (59)             4,5% (16)             4,7% (15)             1,1% (20)
hung% (#)                                                                                                                                                 
Hochdosierte Kortiko  94                    120                   83                    16                    31                    25
steroide (mindestens                                                                                                                
 40 mg Prednisone-Äq                                                                                                                
uivalente) (#)                                                                                                                      
Mediane Anfangsdosis  1,150,4-14,3          1,120,3-17,1          1,210,4-24,8          1,27 0,6-2,4          0,930,4-2,6           1,110,4-2,5
 (mg/kg)Bereich                                                                                                                     
(mg/kg)                                                                                                                             
Mediane Gesamtdauer   2,430,1 - 22,1        3,00,1-138,1          4,00,1-61,0           2,64 0,7-9,6          2,00,1-41,4           3,140,1-100,6
(Wochen)Bereich                                                                                                                     
(Wochen)                                                                                                                            
Vollständige Rückbil  69,0% (474)           82,7% (273)           80,7% (267)           78,2% (61)            72,1% (106)           73,2% (314)
dung der Symptome %                                                                                                                 
(#)                                                                                                                                 
Rückbildung der       9,000,1-160,6+        6,140,1-129,3+        5,90,1+ - 143,0+      6,14 0,7-247,1+       10,290,1-92,7+        8,430,1-240,0+
Symptome (Wochen)Ber                                                                                                                
eich (Wochen)                                                                                                                       
+ steht für eine
zensierte Beobachtun
g

Erhöhte Leberenzymwerte bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib bei RCC
In der klinischen Studie mit unbehandelten RCC Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib erhielten, wurden Grad 3 und 4 Ereignisse von erhöhtem ALT (10,1%) und erhöhtem AST (8,2%) häufiger als gegenüber der Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST betrug 10,1 Wochen (Bereich: 2 bis 106,6 Wochen, n = 85). 26% erhielten hochdosierte Kortikosteroide über eine mediane Gesamtdauer von 1,4 Wochen (Bereich: 0,9-75,3 Wochen). Bei Patienten mit erhöhtem ALT oder AST gingen die Werte bei 91% der Fälle auf Grad 0 bis 1 zurück. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 2,3 Wochen (Bereich: 0,4 bis 108,1+ Wochen). Bei 45 Patienten mit Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST, bei welchen die Behandlung mit Nivolumab (n = 10), oder mit Cabozantinib (n = 10), oder mit beiden Arzneimitteln (n = 25) wieder aufgenommen wurde, traten bei 3 Patienten die Nivolumab erhielten, bei 4 Patienten die Cabozantinib erhielten, bzw. bei 8 Patienten die sowohl Nivolumab als auch Cabozantinib erhielten, erneut Grad ≥2 ALT- oder AST-Erhöhungen auf.

               Immunvermittelte
Nephritis und
Nierenfunktionsstöru
ng
                      Therapie              Monotherapie          Nivo 1 mg/kg + Ipi    Nivo 3 mg/kg oder     Nivo 360 mg + Ipi 1   Nivo 240 mg + Cabo    Nivo + Chemo
                                                                  3 mg/kg               240 mg + Ipi 1 mg/kg  mg/kg + Chemo         40 mg                 
                      #                     5018                  780                   1488                  358                   320                   1800
Inzidenz% (#)         Alle Grade            7,1% (354)            9,0% (70)             12,2% (181)           12,3% (44)            19,4% (62)            15,4% (278)
1-2                   6,0% (303)            6,4% (50)             9,9% (148)            9,5% (34)             17,2% (55)            12,9% (232)
3-4                   1,0% (50)             2,5% (20)             2,2% (33)             2,8% (10)             2,2% (7)              2,5% (45)
5                     0                     0                     0                     0                     0                     <0,1% (1)
Mediane Zeit zum      8,290,1-127,1         9,210,1-95,0          12,00,1 - 102,9       14,50 0,1-92,1        20,710,1-107,0        9,070,1-108,6
Auftreten (Wochen)                                                                                                                  
Bereich (Wochen)                                                                                                                    
Dauerhafte Unterbrec  Alle Grade            0,3% (17)             0,9% (7)              1,2% (18)             1,7% (6)              0,6% (2)              3,6% (64)
hung% (#)                                                                                                                                                 
Hochdosierte Kortiko  33                    8                     28                    7                     3                     19
steroide (mindestens                                                                                                                
 40 mg Prednisone-Äq                                                                                                                
uivalente) (#)                                                                                                                      
Mediane Anfangsdosis  0,960,4-8,3           1,370,4-6,6           0,940,3-2,5           1,10 0,6-1,6          0,910,9-1,0           1,250,5-3,2
 (mg/kg)Bereich                                                                                                                     
(mg/kg)                                                                                                                             
Mediane Gesamtdauer   1,860,1-67,0          1,500,1-6,9           2,50,6-25,7           1,00 0,3-4,4          1,01,0-3,1            2,140,3-6,4
(Wochen)Bereich                                                                                                                     
(Wochen)                                                                                                                            
Vollständige Rückbil  68,0% (236)           78,6% (55)            74,9% (134)           74,4% (32)            56,5% (35)            67,9% (188)
dung der Symptome %                                                                                                                 
(#)                                                                                                                                 
Rückbildung der       6,140,1-197,7+        3,140,1-126,7+        6,30,1-172,1+         4,57 0,1-262,1+       4,140,1-121,9+        8,000,1-226,0+
Symptome (Wochen)Ber                                                                                                                
eich (Wochen)                                                                                                                       
+ steht für eine
zensierte Beobachtun
g

                               Immunvermittelte
Endokrinopathien
                      Therapie              Monotherapie          Nivo 1 mg/kg + Ipi    Nivo 3 mg/kg oder     Nivo 360 mg + Ipi 1   Nivo 240 mg + Cabo    Nivo + Chemo
                                                                  3 mg/kg               240 mg + Ipi 1 mg/kg  mg/kg + Chemo         40 mg                 
                      #                     5018                  780                   1488                  358                   320                   1800
Schilddrüsenfunktion  Alle Grade            14,4% (723)           28,6% (223)           24,3% (361)           24,0% (86)            44,7% (143)           13,9% (250)
sstörungenInzidenz%                                                                                                                                       
(#)                                                                                                                                                       
1-2                   14,2% (714)           27,3% (213)           23,1% (344)           23,7% (85)            43,75% (140)          13,8% (248)
3-4                   0,2% (9)              1,3% (10)             1,1% (17)             0,3% (1)              0,9% (3)              0.1% (2)
5                     0                     0                     0                     0                     0                     0
Hypophysitis Inziden  Alle Grade            0,4% (21)             5,6% (44)             3,4% (50)             1,4% (5)              0,6% (2)              0.1% (2)
z% (#)                                                                                                                                                    
1-2                   0,2% (11)             4,4% (34)             1,6% (24)             0,6% (2)              0,6% (2)              0
3-4                   0,2% (10)             1,3% (10)             1,7% (26)             0,8% (3)              0                     0.1% (2)
                      5                     0                     0                     0                     0                     0                     0
HypopituitarismusInz  Alle Grade            0,2% (9)              0,9% (7)              1,5% (23)             0,8% (3)              0                     0,6% (11)
idenz% (#)                                                                                                                                                
1-2                   0,1% (7)              0,4% (3)              0,9% (14)             0,5% (2)              0                     0,3% (6)
3-4                   <0,1% (2)             0,5% (4)              0,6% (9)              0,3% (1)              0                     0,3% (5)
5                     0                     0                     0                     0                     0                     0
Nebenniereninsuffizi  Alle Grade            0,8% (40)             4,2% (33)             5,2% (78)             4,2% (15)             4,4% (14)             0,9% (17)
enzInzidenz% (#)                                                                                                                                          
1-2                   0,6% (29)             2,9% (23)             3,5% (52)             2,8% (10)             2,5% (8)              0,7% (13)
3-4                   0,2% (11)             1,3% (10)             1,7% (26)             1,4% (5)              1,9% (6)              0,2% (4)
                      5                     0                     0                     0                     0                     0                     0
Diabetes mellitus     Alle Grade            0,5% (26)             1,4% (11)             1,8% (27)             1,1% (4)              0                     0,7% (12)
Inzidenz% (#)                                                                                                                                             
1-2                   0,2% (11)             0,5% (4)              1,1% (17)             0,6% (2)              0                     0,3% (6)
3-4                   0,3% (15)             0,9% (7)              0,7% (10)             0,6% (2)              0                     0,3% (6)
5                     0                     0                     0                     0                     0                     0
Mediane Zeit zum      10,140,1-129,1        8,140,1-118,0         9,10,1-102,4          14,07 1,9-75,4        12,142,0-89,7         15,570,1-124,3
Auftreten (Wochen)                                                                                                                  
Bereich (Wochen)                                                                                                                    
Dauerhafte Unterbrec  Alle Grade            0,5% (25)             2,4% (19)             2,2% (28)             2,2% (8)              1,3% (4)              0,7% (12)
hung% (#)                                                                                                                                                 
Hochdosierte Kortiko  40                    49                    80                    7                     6                     11
steroide (mindestens                                                                                                                
 40 mg Prednisone-Äq                                                                                                                
uivalente) (#)                                                                                                                      
Mediane Anfangsdosis  0,870,4-2,8           1,00,4-9,3            0,990,4-12,9          1,01 0,6-1,8          1,220,5-2,5           1,00,7-11,2
 (mg/kg)Bereich                                                                                                                     
(mg/kg)                                                                                                                             
Mediane Gesamtdauer   2,070,1-51,1          2.570,1-14,0          1,930,1-24,3          1,86 0,1-4,4          1,00,3-10,7           1,00,3-2,3
(Wochen)Bereich                                                                                                                     
(Wochen)                                                                                                                            
Vollständige Rückbil  46,8% (376)           43,8% (116)           36,3% (163)           43,1% (44)            35,4% (52)            41,3% (114)
dung der Symptome %                                                                                                                 
(#)                                                                                                                                 
Rückbildung der       56,570,14-204,4+      N.A.0,4-191,1+        N.A.0,3-201,6+        201,0 0,7-279,3+      N.A.0,9-132,7+        N.A.0,4-233,6+
Symptome (Wochen)Ber                                                                                                                
eich (Wochen)                                                                                                                       
+ steht für eine
zensierte Beobachtun
g

               Immunvermittelte
Hautreaktionen
                      Therapie              Monotherapie          Nivo 1 mg/kg + Ipi    Nivo 3 mg/kg oder     Nivo 360 mg + Ipi 1   Nivo 240 mg + Cabo    Nivo + Chemo
                                                                  3 mg/kg               240 mg + Ipi 1 mg/kg  mg/kg + Chemo         40 mg                 
                      #                     5018                  780                   1488                  358                   320                   1800
Inzidenz% (#)         Alle Grade            38,2% (1915)          66,7% (520)           48,7% (724)           43,9% (157)           68,1% (218)           31,8% (573)
1-2                   36,8% (1845)          59,5% (464)           44,7% (665)           39,1% (140)           57,2% (183)           29,4% (529)
3-4                   1,4% (70)             7,2% (56)             4,0% (59)             4,7% (17)             10,9% (35)            2,4% (44)
5                     0                     0                     0                     0                     0                     0
Mediane Zeit zum      6,860,1-113,3         2,290,1-131,6         4,70,1-103,7          3,43 0,1-102,4        6,210,1-98,9          7,570,1-109,0
Auftreten (Wochen)                                                                                                                  
Bereich (Wochen)                                                                                                                    
Dauerhafte Unterbrec  Alle Grade            0,7% (35)             2,4% (19)             1,0% (15)             1,4% (5)              2,2% (7)              1,0% (18)
hung% (#)                                                                                                                                                 
Hochdosierte Kortiko  55                    37                    51                    15                    16                    33
steroide (mindestens                                                                                                                
 40 mg Prednisone-Äq                                                                                                                
uivalente) (#)                                                                                                                      
Mediane Anfangsdosis  0,880,4-363.6         0,860,3-2,6           0,930,3-168           0,85 0,5-6,8          0,970,4-4717,0        0,950,4-320,5
 (mg/kg)Bereich                                                                                                                     
(mg/kg)                                                                                                                             
Mediane Gesamtdauer   1,930,1-53,6          1,570,1-17,0          1,570,1-100,3         1,29 0,1-3,9          1,140,6-23,1          1,000,1-7,4
(Wochen)Bereich                                                                                                                     
(Wochen)                                                                                                                            
Vollständige Rückbil  63,6% (1208)          65.3% (339)           70,4% (509)           80,8% (126)           63,3% (138)           69,1% (395)
dung der Symptome %                                                                                                                 
(#)                                                                                                                                 
Rückbildung der       18,140,1-192,7+       14,140,1-170,7+       11,70,1-195,0+        12,14 0,3-303,9+      21,140,1-130,6+       12,140,1-258,7+
Symptome (Wochen)Ber                                                                                                                
eich (Wochen)                                                                                                                       
+ steht für eine
zensierte Beobachtun
g

               Immunvermittelte
Infusionsreaktionen
                      Therapie              Monotherapie          Nivo 1 mg/kg + Ipi    Nivo 3 mg/kg oder     Nivo 360 mg + Ipi 1   Nivo 240 mg + Cabo    Nivo + Chemo
                                                                  3 mg/kg               240 mg + Ipi 1 mg/kg  mg/kg + Chemo         40 mg                 
                      #                     5018                  780                   1488                  358                   320                   1800
Inzidenz% (#)         Alle Grade            4,6% (229)            3,5% (27)             6,2% (92)             8,4% (30)             3,4% (11)             9,2% (165)
1-2                   4,3% (215)            3,4% (26)             5,8% (87)             7,5% (27)             3,4% (11)             7,7% (139)
3-4                   0,3% (14)             0,1% (1)              0,3% (5)              0,8% (3)              0                     1,5% (26)
5                     0                     0                     0                     0                     0                     0
Mediane Zeit zum      2,140,1-120,1         3,140,1-66,0          3,10,1-98,1           3,21 0,1-66,3         2,140,1-55,7          6,140,1-86,0
Auftreten (Wochen)                                                                                                                  
Bereich (Wochen)                                                                                                                    
Dauerhafte Unterbrec  Alle Grade            0,1% (5)              0,1% (1)              0,3% (5)              0,6% (2)              0                     1,7% (31)
hung% (#)                                                                                                                                                 
Hochdosierte Kortiko  36                    4                     15                    6                     1                     36
steroide (mindestens                                                                                                                
 40 mg Prednisone-Äq                                                                                                                
uivalente) (#)                                                                                                                      
Mediane Anfangsdosis  1,050,4-4,8           0,880,3-3,2           1,250,5-16,5          0,95 0,5-1,3          1,011,0-1,0           0,930,5-2,5
 (mg/kg)Bereich                                                                                                                     
(mg/kg)                                                                                                                             
Mediane Gesamtdauer   0,140,1-23,6          0,140,1-0,4           0,10,1-0,3            0,21 0,1-0,4          0,140,1-0,1           0,140,1-11,1
(Wochen)Bereich                                                                                                                     
(Wochen)                                                                                                                            
Vollständige Rückbil  92,1% (211)           85,2% (23)            92,4% (85)            93,3% (28)            100% (11)             97,6% (161)
dung der Symptome %                                                                                                                 
(#)                                                                                                                                 
Rückbildung der       0,140,1-154,0+        0,140,1-131,1+        0,10,1-111,7+         0,14 0,1-253,0+       0,290,1-10,9          0,140,1-76,1+
Symptome (Wochen)Ber                                                                                                                
eich (Wochen)                                                                                                                       
+ steht für eine
zensierte Beobachtun
g

Infusionsreaktionen wurden in der Studie zu cHL häufiger beobachtet als in soliden Tumoren. Die Inzidenz von Infusionsreaktionen in der Studie CA209205 betrug 12,9% (31/240) in der Gesamtpopulation und 20,0% (16/80) in der Kohorte, welche mit Nivolumab behandelt wurde im Anschluss an eine ASCT und Brentuximab Vedotin. Ein Fall (0,4%) mit Schweregrad 3-4 wurde berichtet.
Immunvermittelte Enzephalitis
Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab.
Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,7% (11/1488). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,6% (9/1488) der Patienten berichtet. Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).
Bei Patienten mit NSCLC, die mit Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und Chemotherapie behandelt wurden, lag die Inzidenz von Enzephalitis jeglichen Grades bei 0,6% (2/358).
Bei Patienten, die Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg täglich erhielten, trat bei einem RCC Patienten (0,3%) eine Enzephalitis Grad 1 nach 24 Tagen Exposition auf und bei einem RCC Patienten (0,3%) eine Enzephalitis Grad 3 nach 270 Tagen Exposition auf. Das Grad 1 Ereignis benötigte keine Behandlung und das Grad 3 Ereignis klang nach Behandlung mit immunmodulatorischen Medikamenten ab.
Perioperative Behandlung von NSCLC im Frühstadium
Über den gesamten Behandlungszeitraum der Studie CA20977T lag die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) bei 42,1% vs. 30,9%, die Häufigkeit von unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignissen (TEAEs) des Grades ≥3 bei 50,0% vs. 44,3% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 3,1% vs. 1,7% bei Patienten, die Nivolumab und Chemotherapie bzw. Placebo und Chemotherapie erhielten. In der neoadjuvanten Phase lag die Häufigkeit von SAEs bei 21,1% vs. 14,8%, die Häufigkeit von TEAEs des Grades ≥3 bei 34,6% vs. 28,3% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 1,3% vs. 1,3% bei Patienten, die Nivolumab und Chemotherapie bzw. Placebo und Chemotherapie erhielten. In der adjuvanten Phase lag die Häufigkeit von SAEs bei 21,8% vs. 15,1%, die Häufigkeit von TEAEs des Grades ≥3 bei 19,7% vs. 15,1% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 0% vs. 0% bei Patienten, die Nivolumab bzw. Placebo erhielten.
Pädiatrische Population
Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab
Die Sicherheit von Nivolumab als Monotherapie (3 mg/kg alle 2 Wochen) und in Kombination mit Ipilimumab (Nivolumab 1 mg/kg oder 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen) wurde bei 97 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥1 Jahr bis < 18 Jahren (einschliesslich 53 Patienten von 12 bis < 18 Jahren) mit rezidivierenden oder refraktären soliden oder hämatologischen Tumoren, einschliesslich fortgeschrittenem Melanom, in der klinischen Studie CA209070 untersucht. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich dem bei Erwachsenen, die mit Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) der Nivolumab-Monotherapie waren Ermüdung/Fatigue (35,9%) und verminderter Appetit (21,9%). Die Mehrheit der gemeldeten Nebenwirkungen bei der Nivolumab-Monotherapie hatte einen Schweregrad von 1 oder 2. Eine oder mehrere Nebenwirkungen der Grade 3 bis 4 wurden bei einundzwanzig Patienten (33%) gemeldet. Zur Langzeitsicherheit der Anwendung von Nivolumab bei Jugendlichen ab 12 Jahren liegen keine Daten vor.
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab waren Ermüdung/Fatigue (33,3%) und makulopapulöser Ausschlag (21,2%). Die Mehrheit der gemeldeten Nebenwirkungen für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab hatte einen Schweregrad von 1 oder 2. Eine oder mehrere Nebenwirkungen der Grade 3 bis 4 wurden bei zehn Patienten (30%) gemeldet.
Die Sicherheit von Nivolumab als Monotherapie (3 mg/kg alle 2 Wochen) und in Kombination mit Ipilimumab (3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab, alle 3 Wochen für 4 Dosen, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie 3 mg/kg alle 2 Wochen) wurde in der klinischen Studie CA209908 bei 151 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren mit hochgradigen primären ZNS-Malignomen untersucht.
Es wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu den in Studien mit Erwachsenen für alle Indikationen verfügbaren Daten festgestellt.
Nivolumab in Kombination mit AVD
Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO in Kombination mit AVD wurde bei Patienten ab 12 Jahren zur Behandlung von cHL untersucht. Die Anwendung von OPDIVO für diese Indikation stützt sich auf Erkenntnisse aus der Studie CA209-8UT, an der 120 pädiatrische Patienten im Alter von ≥12 bis < 18 Jahren mit zuvor unbehandeltem cHL teilnahmen, die mit OPDIVO plus AVD behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten entsprach im Allgemeinen dem bei Erwachsenen, die mit Nivolumab in Kombination mit einer AVD-Chemotherapie behandelt wurden. Zu den Nebenwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit einer um ≥10 % höheren Häufigkeit berichtet wurden, gehörten Übelkeit, Anämie, erhöhte Transaminasen, Erbrechen, Lymphopenie, Fieber, Hyperphosphatämie und Eosinophilie.
Langfristige Sicherheitsrisiken von Nivolumab in Kombination mit AVD bei jugendlichen Patienten (12 bis <18 Jahre), wie beispielsweise das potenzielle Risiko einer spät auftretenden Kardiotoxizität und sekundärer Malignome, konnten aufgrund der begrenzten Langzeit-Nachbeobachtungszeit nicht ermittelt werden.
Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin
Die Sicherheit von Nivolumab (3 mg/kg alle 3 Wochen) in Kombination mit Brentuximab Vedotin (1,8 mg/kg alle 3 Wochen) wurde in der klinischen Studie CA209744 bei 49 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥5 bis < 18 Jahren mit rezidiviertem oder refraktärem zellulärem cHL (18 Patienten mit geringem Rezidivrisiko in Kohorte R1 und 31 Patienten mit Standardrisiko für einen Rezidiv in Kohorte R2) untersucht. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich wie bei der Gesamtpopulation der Studie, die auch Erwachsene umfasste. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen (bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten), die mit Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin behandelt wurden, waren Übelkeit (44,4%), Pyrexie (33,3%), Kopfschmerzen (33,3%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (22,2%) und Schmerzen in den Extremitäten (22,2%) in Kohorte R1 und Übelkeit (64,5%), Durchfall (25,8%), Pyrexie (25,8%), Erbrechen (22,6%), infusionsbedingte Reaktion (22,6%) und Überempfindlichkeit (22,6%) in Kohorte R2. Die meisten der für Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin gemeldeten Nebenwirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2. Eine oder mehrere Nebenwirkungen der Schweregrade 3 bis 4 wurden bei vier Patienten (22,2%) in Kohorte R1 und bei dreizehn Patienten (41,9%) in Kohorte R2 gemeldet.
Ältere Patienten
Daten zu ≥65 Jahre alten Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom sind zu begrenzt, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation ziehen zu können.
Bei 30 Patienten im Alter von ≥65 Jahren, die in der Studie CA209-8UT Nivolumab in Kombination mit AVD erhielten, wurden bei 60,0 % dieser Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet, verglichen mit 37,6 % der Patienten im Alter von < 65 Jahren. Behandlungsbedingte Todesfälle wurden bei 6,7 % der Patienten im Alter von ≥65 Jahren gemeldet, verglichen mit 0,2 % der Patienten im Alter von < 65 Jahren.
Daten zu ≥75 Jahre alten Patienten mit adjuvanter Behandlung des Melanoms sind begrenzt. Bei MPM Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschten Ereignissen (68% bzw. 35% ) beobachtet im Vergleich mit allen Patienten, die OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab erhalten hatten (54% bzw. 28% ). 26 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter.
Bei HCC-Patienten gab es höhere Raten von schwerwiegenden Nebenwirkungen und Behandlungsabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter (67% bzw. 35%) im Vergleich zu allen Patienten, die OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab erhalten hatten (53% bzw. 27%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.