Unerwünschte WirkungenDie im Folgenden beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) berücksichtigen verschiedene Quellen von Sicherheitsinformationen, einschliesslich klinischer Studien, Berichte nach der Markteinführung und Literaturberichte.
Die Häufigkeit der in Tabelle 7 unten beschriebenen UAW basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 1329 erwachsenen Patienten mit BRAF V600-mutiertem inoperablem oder metastasiertem Melanom Stadium III, BRAF V600-mutiertem Melanom nach vollständiger Resektion mit adjuvanter Behandlung, fortgeschrittenem NSCLC und fortgeschrittenen soliden Tumoren einschliesslich differenziertem Schilddrüsenkrebs.
Alle Patienten wurden mit 2 mg Mekinist einmal täglich und 150 mg Dabrafenib zweimal täglich behandelt. Von diesen Patienten wurden 559 in zwei randomisierten Phase-III-Studien, MEK115306 (COMBI-d) und MEK116513 (COMBI-v) für BRAF V600-mutiertes-Melanom behandelt, 435 in der adjuvanten Behandlung von BRAF V600-mutiertem Melanom im Stadium III nach vollständiger Resektion in einer randomisierten Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD), 93 für BRAF-V600-mutiertes NSCLC in einer nicht-randomisierten Phase-II-Multi-Kohortenstudie BRF113928 und 141 in einer nicht-randomisierten Phase-II-Studie in fortgeschrittenen BRAF-V600E-mutierten soliden Tumoren (Studie BRF117019) und 101 in einer randomisierten Phase III Studie in BRAF-V600E-mutiertem differenzierten Schilddrüsenkrebs (Studie J12301) behandelt.
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >20 %) für Mekinist in Kombination mit Dabrafenib waren: Pyrexie, Übelkeit, Müdigkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Hautausschlag, Infektion der oberen Atemwege, Arthralgie, Hämorrhagie und Husten.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100); selten (≥1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), einschliesslich Einzelberichten; nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
Tabelle 7: Nebenwirkungen, die in der integrierten Sicherheitspopulation von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib berichtet wurden
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege (28%)l, Harnwegsinfektion (11 %),
grippaler Infekt (10 %)
Häufig Pneumonie, Cellulitis, Follikulitis, Paronychie, pustulärer
Hautausschlag
Gutartige, bösartige und
nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl. Zysten
und Polypen)
Häufig Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma,
SCC)a,Papillomeb, seborrhoische Keratose
Gelegentlich Neues Primärmelanomc, Acrochordon (Fibrome)
Erkrankungen des Blutes- und
des Lymphsystems
Sehr häufig Neutropenie (15 %), Anämie (13 %)
Häufig Thrombozytopenie, Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich Überempfindlichkeitd ,Sarkoidose
Nicht bekannt* Hämophagozytische Lymphohistiozytose
Stoffwechsel- und Ernährungsst
örungen
Sehr häufig Verminderter Appetit (15 %)
Häufig Dehydration, Hyponaträmie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie,
Hypoproteinämiem, Hypercholesterinämien
Nicht bekannt Tumorlysesyndrom
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig Kopfschmerzen (32 %), Schwindelgefühl (15 %)
Häufig Periphere Neuropathie
Gelegentlich Guillain-Barré syndrom
Augenerkrankungen
Häufig Verschwommene Sicht, Sehverschlechterung, Uveitis
Gelegentlich Chorioretinopathie, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/
Netzhautablösung (RPED), periorbitales Ödem
Herzerkrankungen
Häufig Verminderte Ejektionsfraktion, Bradykardie
Gelegentlich Atrioventrikulärer Blockj,, Bündelzweigblockk, Herzinsuffizienz,
linksventrikuläre Dysfunktion
Selten Myokarditis*
Gefässerkrankungen
Sehr häufig Hypertonie (18 %), Hämorrhagiee (22%)
Häufig Hypotonie, Lymphödem
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und Mediastinum
s
Sehr häufig Husten (22 %)
Häufig Dyspnoe, Pneumonitis
Gelegentlich Interstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen des Gastrointesti
naltrakts
Sehr häufig Übelkeit (37 %), Diarrhö (31 %), Erbrechen (29 %), Bauchschmerzen
(18 %)g, Verstopfung (14 %)
Häufig Mundtrockenheit, Stomatitis
Gelegentlich Pankreatitis, Kolitis, gastrointestinale Perforation
Leber und Gallenerkrankungen
Sehr häufig Erhöhte Alaninaminotransferase (18 %), Erhöhte
Aspartataminotransferase (18 %)
Häufig Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Erhöhte Konzentrationen
der Gamma-Glutamyltransferase
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Sehr häufig Ausschlag (35 %)o, Trockene Haut (14 %), Pruritus (11 %), Erythemg
(11 %), akneiforme Dermatitis (11 %)
Häufig aktinische Keratose, Hyperkeratose, Alopezie,
Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen,
Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis,
Lichtempfindlichkeith ,Hautexfoliation
Gelegentlich Generalisierte exfoliative Dermatitis
Nicht bekannt Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom)
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Knochenerkran
kungen
Sehr häufig Arthralgie (27 %), Myalgie (19 %), Schmerzen in den Extremitäten
(13 %), Muskelkrämpfei (10%)
Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
Gelegentlich Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Häufig Nierenversagen akute Nierenschädigung, Proteinurie
Gelegentlich Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungso
rt
Sehr häufig Pyrexie (58 %), Müdigkeit (50 %)p, Schüttelfrost (32 %),
peripheres Ödem (17 %)
Häufig Schleimhautentzündung, Gesichtsödem, Nachtschweiss
Untersuchungen
Häufig Lipase erhöht
Verletzung, Vergiftung und
durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Häufig Potenzierung von Strahlenschäden
a schliesst die, SCC der Haut, SCC in-situ (Morbus Bowen) und Keratoakanthom ein
b schliesst Papillome, Hautpapillome ein
c schliesst bösartiges Melanom; metastasiertes, bösartiges Melanom und oberflächlich spreitendes Melanom im Stadium III ein
d schliesst Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimittel ein
e Blutungen von verschiedenen Stellen, einschliesslich intrakranieller Blutungen und tödlicher Blutungen
f schliesst Abdominalschmerz, Oberbauchschmerzen und Unterbauchschmerzen ein
g schliesst Erythem, generalisiertes Erythem ein
hFälle von Lichtempfindlichkeit wurden auch während der Post-Marketing-Erfahrung beobachtet. Alle in den klinischen Studien COMBI-d und COMBI-v berichteten Fälle waren vom Grad 1 und es war keine Dosisänderung erforderlich.
ischliesst Muskelkrämpfe und muskuloskelettale Steifigkeit ein
*Häufigkeit basiert auf dem Bericht nach der Markteinführung
jDer atrioventrikuläre Block umfasst den atrioventrikulären Block, den atrioventrikulären Block ersten Grades, den atrioventrikulären Block zweiten Grades und den vollständigen atrioventrikulären Block.
k Der Bündelzweigblock umfasst den rechten Bündelzweigblock und den linken Bündelzweigblock.
leinschliesslich Nasopharyngitis
m einschliesslich Hypoalbuminämie
n einschliesslich Hypertriglyceridämie
oeinschliesslich Hautausschlag, makulo-papulösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, papulösem Hautausschlag, pustulösem Hautausschlag, erythematösem Hautausschlag, pruritischem Hautausschlag, nodulärem Hautausschlag sowie vesikulärem Hautausschlag
peinschliesslich Fatigue, Asthenie und Malaise
Spezialpopulationen
Pädiatrische Patienten
Mekinist in Kombination mit Dabrafenib
Die Sicherheit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde bei 174 pädiatrischen Patienten in zwei Studien untersucht (Studie DRB436G2201; n=126 und Studie TMT212X2101, n = 48) und deren anschliessender Langzeit Überführungsstudie an 174 pädiatrischen Patienten untersucht, davon 161 mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug etwa 47 Monate.
Das allgemeine Sicherheitsprofil in der pädiatrischen Population war ähnlich wie das bei Erwachsenen beobachtete Sicherheitsprofil. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20 %) waren Fieber (Pyrexie) (71%), Hautausschlag (55%), Kopfschmerzen (53%), Erbrechen (45%), Blutungen (41%) Müdigkeit (Fatigue) (37%), trockene Haut (36%), Diarrhoe (36%), akneiforme Dermatitis (34%), Bauchschmerzen (32%), Übelkeit (32%), Husten (29%), Neutropenie (27%), Transaminasen erhöht (24%), Anämie (22%), Paronychie (21%) und Verstopfung (20%).
Im pädiatrischen Sicherheitspool wurde eine unerwünschte Arzneimittelwirkung in Form einer Gewichtszunahme mit einer Häufigkeit von 21 % (sehr häufig) festgestellt. Bei 63 von 174 Patienten (36 %) war der BMI im Vergleich zu Baseline um ≥2 BMI-Perzentilkategorien gestiegen.
8/174 Patienten (4,6 %) wurden mit Gewichtszunahme bzw. erhöhtem BMI und gestörter Glukosetoleranz gemeldet, einschliesslich Typ-2-Diabetes mellitus (1 Fall) und/oder Hyperglykämie. In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass, obwohl der Beginn der letzteren Ereignisse teilweise vor der Meldung von Gewichtszunahme bzw. erhöhtem BMI erfolgte, nicht ausgeschlossen werden kann, dass ein behandlungsbedingter erhöhter BMI, der nicht oder erst verzögert gemeldet wurde, zumindest als Kofaktor an der Entwicklung der gestörten Glukosetoleranz beteiligt war. Fünf Patienten (2,9 %) wurden mit Gewichtszunahme bzw. erhöhtem BMI und Hypertriglyzeridämie gemeldet, meist nach der Meldung von Gewichtszunahme bzw. erhöhtem BMI. Darüber hinaus wurden insgesamt 29 Patienten (16,7 %) mit Gewichtszunahme bzw. erhöhtem BMI und hepatischer Steatose (1 Fall) und/oder erhöhten Leberfunktionswerten gemeldet. Ein behandlungsbedingter erhöhter BMI als zugrunde liegende Ursache kann nicht ausgeschlossen werden.
Bei 15 % der Patienten wurden knotige Hautreaktionen (Pannikulitis und/oder Erythema nodosum) beobachtet. In Studie DRB436G2201 wurde bei 20,5% (15 von 73) der pädiatrischen Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, eine COVID-19 Infektion berichtet, in einem Fall vom Schweregrad ≥3.
Eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥10 % gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 69 von 174 Patienten (40 %) im Pädiatrischen Sicherheitspool beobachtet. Bei 58 % dieser Patienten (40/69) normalisierte sich die LVEF auf Werte ≥ Ausgangswert (6 Patienten) oder verbesserte sich auf eine Abnahme von < 10 % gegenüber dem Ausgangswert (34 Patienten). Bei weiteren 29 Patienten bestand zum Zeitpunkt der letzten Beobachtung weiterhin eine um ≥10 % verringerte LVEF;in drei Fällen verblieb die LVEF unter der laborspezifischen unteren Normgrenze (LLN).
Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (einschliesslich peripherer Ödeme, Müdigkeit und Dyspnoe) wurden bei 4 von 69 Patienten (5,8 %) berichtet. Eine Abnahme der LVEF führte bei 4 von 69 Patienten (5,8 %) zu Massnahmen hinsichtlich der Behandlung, einschliesslich Therapieabbruch (n = 1) oder Therapieunterbrechung.
Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten in einer höheren Häufigkeitskategorie auftraten, waren Paronychie, Leukopenie, Papillom der Haut, Überempfindlichkeit (einschliesslich Urtikaria und Arzneimittelexanthemen) und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (sehr häufig), und Pankreatitis und Acrochordon (häufig). Darüber hinaus war in der LGG-Kohorte der Studie G2201 die relative Inzidenz von Lymphozytenerhöhungen, Magnesiumerhöhungen und niedrigem systolischem Blutdruck bei zielgerichteter Therapie höher als bei Chemotherapie.
Tabelle 8: Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3/4 (≥2%) bei Mekinist in Kombination mit Dabrafenib bei pädiatrischen Patienten
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Mekinist in Kombinat
ion mit Dabrafenib
N=174
Grade 3 und 4 (%)
Neutropenie1 27 (16)
Fieber (Pyrexie) 22 (13)
Gewichtszunahme (Gewicht erhöht) 11 (6)
Transaminasen erhöht2 11 (6)
Kopfschmerzen 5 (3)
Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut 5 (3)
Harnwegsinfektion 5 (3)
Hypotension 4 (2)
Hautausschlag3 4 (2)
Anämie 4 (2)
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht 4 (2)
Hypotonie 4 (2)
Uveitis 4 (2)
1.Neutropenie umfasst Neutrophilenzahl erniedrigt, Neutropenie und febrile
Neutropenie. 2.Erhöhte Transaminasen umfassen erhöhte
Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase,
Hypertransaminasämie und erhöhte Transaminasen 3.Ausschlag umfasst Ausschlag,
Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, erythematöser Hautausschlag
und Ausschlag makulös.
Bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurden unter kombinierter Behandlung mit Mekinist und Dabrafenib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern unter 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
Der pädiatrische Sicherheitspool enthält nur vier Kinder im Alter zwischen 1 und 2 Jahren, so dass das Sicherheitsprofil in dieser Alterkategorie unvollständig charakterisiert ist.
QT-Verlängerung
Für Informationen zu QT-Verlängerung siehe "Eigenschaften/Wirkungen" .
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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