Pharmakokinetik

Absorption
Über den Dosisbereich von 50 bis 155mg/m² waren Cmax und AUC von Irinotecan und Cmax von SN-38 dosislinear. Das Verhältnis zwischen freigesetztem und liposomalem Irinotecan ist über die Zeit von 0-169.5 Stunden konstant.
Tabelle 5: Zusammenfassung des geometrischen Mittelwerts (geometrischer VK) Irinotecan gesamt und SN-38 gesamt

Dosis (mg/m2)         Deskriptive Statisti  Irinotecan gesamt     SN-38 gesamt
                      k                                           
                                            Cmax [µg/ml]          AUCSS [Tag-µg/ml]     t½ [Tag]              Cmax [ng/ml]          AUCSS [Tag-ng/ml]
50                    N                     360                   360                   360                   360                   360
                      Geometrischer         25,1                  37,8                  1,93                  2,09                  12,1
                      Mittelwert                                                                                                    
                      Geometrischer VK (%)  18,5                  73,6                  14                    42,1                  46,6
70                    N                     246                   246                   246                   246                   246
                      Geometrischer         30,8                  50,4                  1,87                  2,64                  14,7
                      Mittelwert                                                                                                    
                      Geometrischer VK (%)  19,7                  75,3                  26,4                  64,5                  58
AUCSS: Fläche unter
der Plasmakonzentrat
ionskurve im Steady-
State
t½: Terminale
Eliminationshalbwert
szeit Cmax= maximale
 Plasmakonzentration
 VK = Variationskoef
fizient

 
Distribution
Das Verteilungsvolumen von ONIVYDE pegyliert liposomal ist 4 L (aus der pharmakokinetischen Analyse der Bevölkerung erhalten).
An Plasmaproteine gebunden ist <0.44% von Irinotecan in ONIVYDE pegyliert liposomal. Die Plasmaproteinbindung des freien Irinotecans beträgt 30%-68%, die von SN-38>95%.
Metabolismus
Das aus dem Liposom freigesetzte Irinotecan folgt einer ähnlichen Verstoffwechselung wie bei nicht-liposomalem Irinotecan und wird durch Carboxyesterasen in den aktiven Metaboliten SN-38 überführt. Die Eliminationshalbwertszeit von Irinotecan ist 25.8 Stunden, die von SN-38 67.8 Stunden. SN-38 wird zu einem glukuroniden Metaboliten konjugiert (in erster Linie durch das Enzym UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1).
In der populationspharmakinetischen Analyse gab es keine signifikante Assoziation zwischen UGT1A1*28-Polymorphismus (7/7-homozygot (8 %) vs. nicht-7/7-homozygot) und der Clearance von SN-38. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass die liposomale Einkapselung die Freisetzung von Irinotecan verlangsamt und damit die SN-38-Belastung reduziert, d.h. dass die Freisetzung von Irinotecan der geschwindigkeitslimitierende Schritt ist, und bei der Verstoffwechselung durch UGT-Enzyme keine Sättigung eintritt, auch nicht bei Patienten mit reduzierter UGT-Aktivität (z.B. bei homozygotem UGT1A1*28 7/7-Status).
Elimination
Nicht-liposomales Irinotecan wird zu 11 % bis 20 % über den Urin ausgeschieden, SN-38 zu <1 % und SN-38-Glukuronid zu 3 %.
Leberfunktionsstörungen
Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse war ein erhöhter Bilirubinspiegel mit einer niedrigeren Clearance von SN-38 verbunden. Ein Bilirubinspiegel von 1,14 mg/dl (95. Perzentil der Gesamtpopulation) führt im Vergleich zu einem medianen Bilirubinspiegel von 0,44 mg/dl zu einem Anstieg des AUC-Werts für SN-38. Es liegen keine Daten von Patienten mit Bilirubinwerten > 2,8 mg/dl vor. Erhöhte ALT/AST-Spiegel wirkten sich nicht auf die Spiegel des Gesamt-SN-38 aus. Zu Patienten mit einem Gesamtbilirubin von >2x ULN stehen keine Daten zur Verfügung.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Die Kreatinin-Clearance erwies sich nicht als signifikante Kovariate der Clearance von SN-38. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) lagen keine ausreichenden Daten vor, um die Wirkung auf die Pharmakokinetik zu beurteilen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung keine Auswirkungen auf die auf die Körperoberfläche (KOF) korrigierte Exposition gegenüber SN-38. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CLcr < 30 ml/min) wurden nicht untersucht.
Alter und Geschlecht
Alter hat keine klinisch bedeutenden Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Irinotecan und SN-38.
Das Geschlecht erwies sich als signifikante Kovariate in der Populations-PK-Analyse mit einer Erhöhung der Irinotecan-AUC um 28 % und einer Erhöhung der SN-38-AUC um 32 % bei Frauen.
Ethnische Zugehörigkeit
Die populationspharmakinetische Analyse zeigt, dass der AUC-Wert von Irinotecan bei Patienten asiatischer Abstammung 32 % niedriger ist als bei Patienten anderer Ethnie.