Präklinische Daten

Mit Epclusa wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
Sofosbuvir
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe während 7 Tagen an Ratten und Hunden führten hohe Dosen von GS-9851, der diastereomeren 1:1-Mischung zu Lebertoxizität, QTc-Verlängerung und leichten Gerinnungsverzögerungen beim Hund sowie zu gastrointestinalen Reaktionen bei beiden Spezies. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS-331007 war jedoch bei der toxischen Dosis beim Hund um das 63-fache höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir (S-Diastereomer).
In Studien zur chronischen Toxizität von Sofosbuvir bei Expositionen in 5-facher (Ratte) bzw. 14-facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt. Hingegen wurde gastrointestinale Unverträglichkeit bei der Ratte ohne einen Sicherheitsfaktor zur therapeutischen Exposition von GS-331007 (dem gemeinsamen Metaboliten des Razemates GS-9851 sowie des S-Diastereomers Sofosbuvir) beobachtet, währenddessen beim Hund Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, eine Depression des roten Blutbildes und eine geringfügig erhöhte APTT mit einem Sicherheitsabstand von 6 zur therapeutischen Exposition von GS-331007 festgestellt wurden.
Mutagenität
Sofosbuvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Maus-Mikronukleus-Tests, keine Genotoxizität.
Kanzerogenität
Sofosbuvir hat sich in den 2jährigen Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten bei Expositionen gegenüber GS-331007, die bis zu 15fach bzw. 9fach über der Humanexposition lagen, als nicht kanzerogen erwiesen.
Reproduktionstoxizität
In den Studien an Ratten und Kaninchen zur Entwicklungstoxizität von Sofosbuvir wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Sofosbuvir keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.
Velpatasvir
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen
Mutagenität
Velpatasvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Mikronukleus-Tests an Ratten, keine Genotoxizität.
Kanzerogenität
Velpatasvir zeigte keine Kanzerogenität in einer 26-Wochen Kanzerogenitätsstudie an transgenen Mäusen bzw. in einer 2-Jahres Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei Expositionen, die bis zu 91-fach bzw. 7-fach über der Humanexposition lagen.
Reproduktionstoxizität
Velpatasvir hatte keine schädlichen Wirkungen auf Paarung und Fertilität. Bei AUC-Expositionen, die etwa 31-, 6- bzw. 0,7fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, wurden keine teratogenen Wirkungen von Velpatasvir in den Studien an Mäusen, Ratten bzw. Kaninchen zur Entwicklungstoxizität festgestellt. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Velpatasvir bei AUC-Expositionen, die etwa 5fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.