Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe von Cabozantinib treten maximale Cabozantinib-Plasmakonzentrationen 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme auf. Die Plasmakonzentrations-Zeit-Profile zeigen einen zweiten Resorptionsgipfel ungefähr 24 Stunden nach der Einnahme, was darauf schliessen lässt, dass Cabozantinib möglicherweise einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt.
Bei wiederholter täglicher Gabe von 140 mg Cabozantinib über 19 Tage akkumuliert Cabozantinib im Mittel auf das etwa 4- bis 5-Fache (auf Basis der AUC) im Vergleich zur Gabe einer Einzeldosis. Der Steady-State ist etwa am Tag 15 erreicht.
Der Verzehr einer fetthaltigen Mahlzeit führte bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 140 mg Cabozantinib oral erhalten hatten, zu einem Anstieg der Cmax und der AUC-Werte (41% bzw. 57%) im Vergleich zum nüchternen Zustand. Es liegen keine Informationen über den genauen Einfluss einer Mahlzeit vor, wenn diese 1 Stunde nach Gabe von Cabozantinib verzehrt wird.
Distribution
Cabozantinib bindet in hohem Masse an menschliche Plasmaproteine (≥99,7%). Das auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen (PK) Modells ermittelte Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc/F) wird auf 212 l geschätzt.
Metabolismus
Cabozantinib wurde in vivo umfassend metabolisiert. Insgesamt wurden in Plasma, Urin und Fäzes 20 verschiedene Metaboliten gefunden, die sowohl durch Oxidation und/oder hydrolytische Spaltung teilweise gefolgt von Konjugation mit Sulpho- oder Glucuronsäuregruppen gebildet werden. Im Plasma machten die unveränderte Muttersubstanz 32,4% und die vier Metaboliten XL184-Amid-Spaltungsprodukt, XL184-N-Oxid, XL184-Sulfat und das Sulfat eines 6-Desmethylamid-Spaltungsprodukts jeweils 3,09%, 4,90%, 13,8% und 45,9% der gesamten arzneimittelbedingten Plasmaexposition aus.
Die zwei nicht konjugierten Metaboliten (XL184-N-Oxid und XL184-Amid-Spaltungsprodukt), die <1% der inhibitorischen Potenz der Muttersubstanz Cabozantinib auf die Ziel-Kinase besitzen, machen also jeweils <10% der gesamten arzneimittelbedingten Plasmaexposition aus.
Cabozantinib ist ein Substrat für den CYP3A4-Metabolismus. Die Rolle anderer Phase 1 Enzyme im Metabolismus von Cabozantinib beim Menschen wurde nicht untersucht. Sulfotransferasen spielen beim Metabolismus von Cabozantinib eine Rolle, aber welche Isoenzyme und in welchem Ausmass wurde nicht untersucht.
Elimination
In einer Populations-PK-Analyse zu Cabozantinib mit Daten von 1.883 Patienten und 140 gesunden Probanden lag die terminale Plasmahalbwertszeit von Cabozantinib nach oraler Gabe unterschiedlicher Dosen von 20 mg bis 140 mg bei etwa 110 Stunden. Die mittlere Clearance (CL/F) im Steady-State wurde auf ungefähr 2,48 l/h geschätzt. Innerhalb eines 48-tägigen Probenzeitraums nach Gabe einer Einzeldosis von 14C-Cabozantinib wurden bei gesunden Probanden etwa 81% der insgesamt verabreichten Radioaktivität festgestellt. 54% der Radioaktivität wurde in den Fäzes in Form von unverändertem Cabozantinib und 6 Metaboliten und 27% der Radioaktivität wurde im Urin in Form von 6 Metaboliten ausgeschieden.
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf einer integrierten populationspharmakokinetischen Analyse zu Cabozantinib bei gesunden Probanden und Krebspatienten (inklusive HCC) wurde bei Probanden mit normaler Leberfunktion (N=1.425) und leichter Leberfunktionsstörung (N=558) kein klinisch signifikanter Unterschied bzgl. mittlerer Plasmaexposition von Cabozantinib beobachtet. Es gibt nur begrenzt verfügbare Daten zu Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (N=15) gem. NCI-ODWG (National Cancer Institut – Organ Dysfunction Working Group)-Kriterien. Die Pharmakokinetik von Cabozantinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
In einer Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion, in der einmalig eine Dosis von 60 mg Cabozantinib gegeben wurde, waren die Verhältnisse der geometrischen Kleinstquadrat-Mittelwerte für Cabozantinib im Plasma für Cmax und AUC0-inf um 19% bzw. 30% höher für Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (90%-KI für Cmax 91,60% bis 155,51%; AUC0-inf 98,79% bis 171,26%) bzw. 2% und 6-7% höher (90 %-KI für Cmax 78,64% bis 133,52%; AUC0-inf 79,61% bis 140,11%) für Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion, verglichen mit nierengesunden Patienten. Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht in Studien untersucht.
Ethnische Zugehörigkeit
Eine Populations-PK-Analyse ergab keine klinisch relevanten PK-Unterschiede für Cabozantinib in Bezug auf die ethnische Abstammung.
Pädiatrische Population
Es liegen bisher keine Daten zur Pharmakokinetik von Cabozantinib bei Kindern und Jugendlichen vor.