Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die meisten unerwünschten Ereignisse treten früh im Verlauf der Behandlung auf, deshalb sollte der Arzt den Patienten in den ersten acht Wochen der Behandlung engmaschig überwachen, um zu entscheiden, ob Dosisanpassungen gerechtfertigt sind. Zu den Ereignissen, die im Allgemeinen früh auftreten, gehören Hypokalzämie, Hypokaliämie, Thrombozytopenie, Hypertonie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES), Proteinurie und gastrointestinale (GI) Ereignisse (abdominale Schmerzen, Schleimhautentzündung, Obstipation, Diarrhö, Erbrechen).
Bei Kombination von Cabozantinib und Nivolumab kann es zu immunologischen und immunvermittelten unerwünschten Wirkungen in verschiedenen Organen kommen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und Fachinformation von Nivolumab), die schwer, lebensbedrohlich und tödlich verlaufen können.
Das Nebenwirkungsmanagement kann eine vorübergehende Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion von Cabozantinib erfordern (siehe "Dosierung/Anwendung" ):
Dosisreduktionen bzw. Therapieunterbrechungen aufgrund einer unerwünschten Wirkung traten bei RCC nach vorangegangener Therapie gegen VEGF bei 59,8% bzw. 70% der mit Cabozantinib Monotherapie behandelten Patienten in der zulassungsrelevanten klinischen Studie (METEOR) auf. Bei 19,3% der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion lag bei 55 Tagen, und bis zur ersten Therapieunterbrechung dauerte es 38 Tage.
Bei Kombination von Cabozantinib und Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des RCC trat bei 83% der Patienten eine Dosisunterbrechung oder -reduktion aufgrund eines unerwünschten Ereignisses von Cabozantinitb oder Nivolumab auf: 46% bei Cabozantinib, 3% bei Nivolumab und 28% bei beiden Arzneimitteln in der klinischen Studie (CA2099ER).
Bei HCC nach vorangegangener systemischer Therapie traten Dosisreduktionen bzw. Therapieunterbrechungen bei 62% bzw. 84% der mit Cabozantinib behandelten Patienten in der klinischen Studie (CELESTIAL) auf. Bei 33% der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion lag bei 38 Tagen, und bis zur ersten Therapieunterbrechung dauerte es 28 Tage. Eine strengere Überwachung wird bei Patienten mit leicht und mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion empfohlen.
Beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom traten Dosisreduktionen und Dosisunterbrechungen bei 67% bzw. 71% der mit Cabozantinib behandelten Patienten in der klinischen Studie (COSMIC-311) auf. Bei 33% der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion betrug 57 Tage und bis zur ersten Dosisunterbrechung 39 Tage. Bei 80% der Patienten wurden Dosisanpassungen (Dosisunterbrechung oder -reduktion) aufgrund einer unerwünschten Wirkung vorgenommen. 32% der Patienten erhielten am Ende der Behandlung eine Dosis von 60 mg, 33% erhielten 20 mg täglich. Die mediane tägliche Cabozantinib Dosis betrug 39 mg. Die vorliegenden Daten zeigen keine eindeutige Expositions-Wirksamkeits-Beziehung für die Behandlung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms.
Bei neuroendokrinen Tumoren nach vorangegangener systemischer Therapie kam es in der klinischen Studie (CABINET) aufgrund einer unerwünschten Wirkung bei 62% bzw. bei 74% der mit Cabozantinib behandelten Patienten zu Dosisreduktionen bzw. Therapieunterbrechungen. Bei 27% der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich.
Hepatotoxizität
In der pivotalen Studie CELESTIAL bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) durften nur Patienten mit Child-Pugh Stadium A eingeschlossen werden. Abnorme Leberfunktionstests (Anstieg der Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST] und des Bilirubins) wurden häufig bei mit Cabozantinib behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn mit Cabozantinib Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchzuführen und während der Behandlung streng zu überwachen. Bei Patienten mit sich verschlechternden Leberfunktionstestergebnissen, die mit der Behandlung mit Cabozantinib assoziiert werden, d.h. für die keine alternativen Ursachen vorliegen, sollten die Empfehlungen zur Dosisanpassung aus Tabelle 1 befolgt werden (siehe "Dosierung" ).
Bei Kombination von Cabozantinib mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC wurden ALT- und AST-Erhöhungen Grad 3 und 4 häufiger berichtet im Vergleich zur Cabozantinib Monotherapie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Vor Beginn sowie regelmässig während einer Behandlung sollen Leberenzymwerte überwacht werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und Fachinformation von Nivolumab).
Es wurde über seltene Fälle des Vanishing-bile-duct-Syndroms berichtet. Alle Fälle traten bei Patienten auf, die Immuncheckpoint-Inhibitoren entweder vor oder gleichzeitig mit einer Cabozantinib-Behandlung erhalten haben.
Cabozantinib wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Eine strengere Überwachung allgemeiner Sicherheitsparameter wird bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung empfohlen (siehe auch "Dosierung" und "Pharmakokinetik" ). Ein verhältnismässig grösserer Anteil der Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) entwickelte eine hepatische Enzephalopathie unter Behandlung mit Cabozantinib. CABOMETYX wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) empfohlen, da Cabozantinib in dieser Population nicht untersucht wurde und die Exposition bei diesen Patienten erhöht sein könnte.
Hepatische Enzephalopathie
In der HCC-Studie wurde hepatische Enzephalopathie häufiger im Cabozantinib- als im Placebo-Arm berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Cabozantinib wurde mit Diarrhö, Erbrechen, Appetitabnahme und Elektrolytstörungen in Verbindung gebracht. Bei HCC-Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion können diese nicht-hepatischen Effekte auslösende Faktoren für die Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie sein. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer hepatischen Enzephalopathie überwacht werden.
Perforationen und Fisteln
Unter Cabozantinib wurden schwerwiegende Magen-Darm-Perforationen und Fisteln, manchmal tödlich, beobachtet, auch in klinischen Studien, in denen Patienten mit bedeutenden gastrointestinalen (GI-) Erkrankungen in der Krankengeschichte (z.B. Fistelbildung, Perforation, Obstruktion oder Tumorbefall des GI-Traktes) ausgeschlossen worden waren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Patienten, die an einer entzündlichen Darmerkrankung (wie z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Peritonitis, Divertikulitis oder Appendizitis) leiden, bei denen der Tumor den Gastrointestinal (GI)-Trakt infiltriert hat, oder die unter Komplikationen eines vorausgegangenen chirurgischen Eingriffs im GI-Trakt leiden (insbesondere wenn diese mit Heilungsverzögerungen oder unvollständiger Heilung einhergehen), sollten vor Beginn einer Cabozantinib-haltigen Therapie und in der Folge engmaschig auf Symptome für Perforationen und Fisteln, inklusive Abszesse und Sepsis, überwacht werden. Anhaltende bzw. wiederkehrende Diarrhö während der Behandlung kann ein Risikofaktor für die Entstehung von Analfisteln sein. Cabozantinib sollte bei Patienten mit einer Magen-Darm-Perforation oder Fistel, die nicht angemessen behandelt werden kann, abgesetzt werden.
Gastrointestinale Störungen
Diarrhö, Übelkeit/Erbrechen, Appetitabnahme und Stomatitis/Schmerzen im Mund waren einige der am häufigsten berichteten gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Es sollte unverzügliche eine medizinische Behandlung, inklusive einer unterstützenden Therapie mit Antiemetika, Antidiarrhoika oder Antazida eingeleitet werden, um Dehydratation, Elektrolytstörungen und Gewichtsverlust zu vermeiden. Eine Dosisunterbrechung oder -reduktion bzw. ein dauerhafter Abbruch der Behandlung mit Cabozantinib sollten bei anhaltenden oder wieder auftretenden signifikanten gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1).
Thromboembolische Ereignisse
Unter Cabozantinib wurden venöse Thromboembolien, inklusive Lungenembolie und Thrombosen grosser Venen (z.B. Pfortader, Hohlvene, Becken- und Nierenvenen), sowie arterielle Thromboembolien, inklusive myokardialer und cerebraler Ischämien, manchmal tödlich, beobachtet. Patienten mit Invasion der Pfortader in der Vorgeschichte, schienen ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Pfortaderthrombose zu haben.
Unter kombinierter Therapie mit Nivolumab und Cabozantinib wurden venöse Thromboembolien sehr häufig (12,5%) und arterielle Thrombosen häufig (2,2%) beobachtet. In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurden unter Cabozantinib Pfortaderthrombosen beobachtet, einschliesslich eines tödlichen Ereignisses. Cabozantinib sollte daher bei Patienten mit einem Risiko für Thromboembolien oder entsprechenden Ereignissen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die einen akuten Myokardinfarkt oder eine andere klinisch signifikante thromboembolische Komplikation erleiden, muss Cabozantinib abgesetzt werden.
In der CABINET Studie betrug die Häufigkeit von venösen Thromboembolien 17% in der pNET-Kohorte und 3,3% in der epNET-Kohorte bei Teilnehmern, die Cabozantinib erhielten, einschliesslich derjenigen, die von Placebo umgestellt wurden.
Blutungen
Unter Cabozantinib wurden schwere Blutungen, manchmal tödlich, beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Blutungen müssen vor Einleitung der Behandlung mit Cabozantinib sorgfältig untersucht werden. Bei Patienten, die schwere Blutungen haben oder ein Risiko dafür aufweisen, soll Cabozantinib nicht angewendet werden.
In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurden Blutungen mit tödlichem Verlauf häufiger unter Cabozantinib als unter Placebo berichtet. Prädisponierende Risikofaktoren für schwere Blutungen können bei fortgeschrittenem HCC-Tumorinvasionen der wichtigsten Blutgefässe einschliessen und das Vorliegen einer zugrunde liegenden Leberzirrhose, die zu Ösophagusvarizen, portaler Hypertonie und Thrombozytopenie führt. In der CELESTIAL-Studie waren Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer ausgeschlossen. Patienten mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Varizen mit Blutungen oder hohem Risiko für Blutungen waren ebenfalls von dieser Studie ausgeschlossen.
Thrombozytopenie
In der HCC-Studie (CELESTIAL) und der DTC-Studie (COSMIC-311) wurde über Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl berichtet. Die Thrombozyten-Spiegel sollten während der Behandlung mit Cabozantinib überwacht und die Dosis entsprechend der Schwere der Thrombozytopenie angepasst werden (siehe Tabelle 1).
Aneurysmen und Arteriendissektion
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektion begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Wundheilungsstörungen
Unter Cabozantinib wurden Wundheilungsstörungen beobachtet. Die Behandlung mit Cabozantinib sollte nach Möglichkeit mindestens 28 Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff, inklusive zahnärztlicher Eingriffe oder Operationen, beendet werden.
Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Cabozantinib-Therapie nach der Operation sollte sich auf die klinische Beurteilung zur angemessenen Wundheilung stützen. Bei Patienten mit behandlungsbedürftigen Wundheilungsstörungen soll Cabozantinib abgesetzt werden.
Hypertonie
Unter Cabozantinib wurde Hypertonie, einschliesslich hypertensive Krise, beobachtet. Der Blutdruck sollte vor Beginn der Behandlung gut eingestellt sein. Nach Beginn der Behandlung mit Cabozantinib sollte der Blutdruck frühzeitig und regelmässig überwacht und bei Bedarf mit einer geeigneten blutdrucksenkenden Therapie behandelt werden. Wenn die Hypertonie trotz antihypertensiver Therapie fortbesteht, sollte die Behandlung mit Cabozantinib ausgesetzt werden, bis der Blutdruck unter Kontrolle ist. Danach kann die Behandlung mit Cabozantinib in einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Cabozantinib sollte bei schwerer Hypertonie, die durch eine antihypertensive Therapie nicht kontrolliert werden kann, oder bei einer hypertensiven Krise abgesetzt werden.
Osteonekrose
Unter Cabozantinib wurden Fälle von Kieferosteonekrose beobachtet. Vor Beginn sowie regelmässig während einer Cabozantinib-Therapie sollte eine zahnärztliche Untersuchung durchgeführt werden. Patienten sollten bezüglich ihrer Mundhygiene beraten werden. Vor invasiven zahnärztlichen Eingriffen oder geplanten zahnärztlichen Operationen soll die Cabozantinib-Behandlung nach Möglichkeit mindestens 28 Tage ausgesetzt werden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die Arzneimittel erhalten, die mit Kieferosteonekrosen assoziiert sind, wie z.B. Bisphosphonate. Bei Auftreten einer Kieferosteonekrose muss Cabozantinib abgesetzt werden.
Hauttoxizität
Das palmar-plantare Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES), auch als Hand-Fuss-Syndrom oder durch Chemotherapie-induziertes akrales Erythem bekannt, ist die häufigste schwere dermatologische Toxizität, die bei Anwendung von Cabozantinib beobachtet wird. Bei Auftreten eines schweren PPES sollte eine Unterbrechung der Cabozantinib-Therapie in Erwägung gezogen werden. Sobald das PPES auf Grad 1 abgeklungen ist, sollte die Cabozantinib-Behandlung mit einer niedrigeren Dosis wiederaufgenommen werden. Nach Markteinführung wurden Fälle von bullöser Dermatitis, exfoliativem Ausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischem Hautausschlag, kutaner Vaskulitis, DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Erythema multiforme und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) bei Cabozantinib-Patienten, die mehrere Arzneimittel erhielten, berichtet. Ein Kausalzusammenhang kann nicht ausgeschlossen werden.
Proteinurie
Unter Cabozantinib wurde Proteinurie beobachtet. Der Urin sollte während der Cabozantinib-Behandlung regelmässig auf Protein untersucht werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom entwickeln, sollte Cabozantinib abgesetzt werden.
Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom
Das reversible posteriore Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS), auch bekannt unter der Bezeichnung posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), wurde unter Cabozantinib beobachtet. Dieses Syndrom sollte bei jedem Patienten mit multiplen Symptomen, einschliesslich Krampfanfälle, Kopfschmerzen, visuelle Störungen, Verwirrung oder veränderte Mentalfunktion, in Betracht gezogen werden.
Die Cabozantinib-Behandlung muss bei Patienten mit RPLS abgesetzt werden.
Verlängerung des QT-Intervalls
Cabozantinib sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einem verlängerten QT-Intervall in der Vorgeschichte, bei Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen oder bei Patienten mit einer relevanten Vorerkrankung des Herzens, Bradykardie oder Elektrolytstörungen. Bei der Anwendung von Cabozantinib ist eine regelmässige Überwachung mittels EKG und Elektrolytuntersuchungen (Calcium, Kalium und Magnesium im Serum) zu erwägen.
Herzinsuffizienz
Cabozantinib wurde mit einem erhöhten Risiko für Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht.
Dieses Risiko kann durch häufige Nebenwirkungen von Cabozantinib (z.B. Hypertonie, Hypothyreose und arterielle thrombotische Ereignisse), die zu Herzinsuffizienz führen können, verstärkt werden. Patienten sollten während der gesamten Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.
Diese unerwünschten Wirkungen sollten umgehend behandelt werden, Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen sollten gegebenenfalls in Betracht gezogen (siehe "Dosierung/Anwendung" ) und die TKI-Therapie sollte abgebrochen werden bei Patienten, welche eine schwere Herzinsuffizienz entwickeln.
Funktionsstörung der Schilddrüse
Unter Cabozantinib wurde eine Schilddrüsenfunktionsstörung, hauptsächlich Hypothyreose, beobachtet. Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib auf Anzeichen einer Schilddrüsenfunktionsstörung untersucht und während der Behandlung auf entsprechende Anzeichen und Symptome überwacht werden. Schilddrüsenfunktionstests und die Behandlung von Dysfunktionen sollten, wenn klinisch indiziert, durchgeführt werden.
Biochemische Labortestabweichungen
Cabozantinib wurde mit einem erhöhten Auftreten von Elektrolytstörungen (einschliesslich Hypo- und Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie) in Verbindung gebracht. Hypokalzämie wurde unter Cabozantinib bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs häufiger (jeder Grad 23%) und/oder mit höherem Schweregrad (einschliesslich Grad 3 und 4, 8,1%) beobachtet im Vergleich zu Patienten mit anderen Krebsarten. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Cabozantinib die biochemischen Parameter zu überwachen und, falls erforderlich, eine geeignete Ersatztherapie nach klinischem Standard einzuleiten. Dosisunterbrechung oder -reduktion bzw. dauerhaftes Absetzen von Cabozantinib sollten bei anhaltenden oder wiederkehrenden signifikanten Abweichungen in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1).
CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren
Cabozantinib ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von Cabozantinib mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einem Anstieg des Cabozantinib-Plasmaspiegels. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Cabozantinib mit Substanzen, die starke CYP3A4-Inhibitoren sind. Die gleichzeitige Anwendung von Cabozantinib mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu einer Abnahme des Cabozantinib-Plasmaspiegels, woraus sich das Risiko eines Verlusts der therapeutischen Wirksamkeit ergibt. Deshalb sollte die Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren mit Cabozantinib vermieden werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
P-Glykoprotein-Substrate
In einem bidirektionalen Assaysystem mit MDCK-MDR1-Zellen erwies sich Cabozantinib als Inhibitor (IC50 = 7,0 μM), aber nicht als Substrat von P-Glykoprotein (P-gp)-Transportaktivitäten.
Daher kann Cabozantinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten P-gp-Substraten potenziell erhöhen. Die Patienten sollten deshalb vor der Anwendung eines P-gp-Substrats (wie z.B. Fexofenadin, Aliskiren, Ambrisentan, Dabigatranetexilat, Digoxin, Colchicin, Maraviroc, Posaconazol, Ranolazin, Saxagliptin, Sitagliptin, Talinolol, Tolvaptan) während der Einnahme von Cabozantinib gewarnt werden (siehe "Interaktionen" ).
MRP2-Inhibitoren
Die Gabe von MRP2-Inhibitoren kann zu einem Anstieg der Cabozantinib-Plasmakonzentration führen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von MRP2-Inhibitoren (wie z.B. Cyclosporin, Efavirenz, Emtricitabin) mit Vorsicht erfolgen (siehe "Interaktionen" ).
Lactose-Intoleranz
CABOMETYX enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Besondere Patientengruppen
Patienten mit den folgenden Erkrankungen wurden von klinischen Studien ausgeschlossen: aktive ZNS-Metastasen, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation behandelt werden und mindestens 3 Monate stabil sind, perioperativ zu grossen chirurgischen Eingriffen und bei postoperativer unvollständiger Wundheilung, ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2, chronische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva, aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, oder Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), schwere kardiovaskuläre Erkrankungen, einschliesslich Patienten mit schlecht eingestellter Hypertonie, QT-Verlängerung, Tumorinvasion der grossen Blutgefässe, des GI-Trakts oder der oberen Atemwege, GI-Erkrankungen einschliesslich solcher, die mit einem hohen Risiko für Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, Blutungsanfälligkeit und Antikoagulantien in therapeutischen Dosen oder Thrombozytenaggregationshemmer, langfristige Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren und relevante Funktionsstörungen von Leber, Niere, Knochenmark. Darüber hinaus waren schwangere und stillende Frauen von klinischen Studien ausgeschlossen. Für spezifische Patientengruppen, die je nach Tumortyp von klinischen Studien ausgeschlossen waren, siehe "Eigenschaften/Wirkungen" .