Unerwünschte Wirkungen

Cabozantinib als Monotherapie
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in der RCC-Population (Häufigkeit ≥1%) sind Pneumonie, abdominale Schmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Hypertonie, Embolie, Hyponatriämie, Lungenembolie, Erbrechen, Dehydratation, Fatigue, Asthenie, Appetitabnahme, tiefe Venenthrombose, Schwindel, Hypomagnesiämie und palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES) und akutes Nierenversagen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeden Grades (die bei mindestens 25% der Patienten auftraten) umfassten in der RCC-Population Diarrhö, Fatigue, Übelkeit, Appetitabnahme, PPES, Hypertonie, Gewichtabnahme, Erbrechen, Dysgeusie, Obstipation und AST erhöht. Hypertonie wurde in der nicht vorbehandelten RCC-Population (67%) häufiger beobachtet als bei RCC-Patienten nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (37%).
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in der HCC-Population (Häufigkeit ≥1%) sind hepatische Enzephalopathie, Asthenie, Fatigue, PPES, Diarrhö, Hyponatriämie, Erbrechen, abdominale Schmerzen und Thrombozytopenie.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeden Grades (bei mindestens 25% der Patienten) umfassten in der HCC-Population Diarrhö, Appetitabnahme, PPES, Fatigue, Übelkeit, Hypertonie und Erbrechen.
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in der DTC-Population (Häufigkeit ≥1%) sind Diarrhö, Lungenembolie, Dyspnoe, tiefe Venenthrombose, Hypertonie und Hypokalzämie.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grades (die bei mindestens 25% der Patienten auftraten) in der DTC-Population gehörten Diarrhö, PPES, Hypertonie und Fatigue.
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in der NET-Population (Häufigkeit ≥1%) sind Hypertonie, Abdominalschmerz, Erbrechen, Fatigue, Übelkeit, Sepsis, Bilirubin im Blut erhöht, Diarrhö, Lungenembolie, Anämie, Rückenschmerzen, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Herzstillstand, Appetit vermindert, Dyspnoe, Embolie, Leberversagen, Hypoxie, muskuläre Schwäche und Synkope.
Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (die bei mindestens 25% der Patienten auftraten) in der NET-Population gehörten Fatigue, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Diarrhö, Hypertonie, Thrombozytenzahl vermindert, Stomatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Übelkeit, Dysgeusie, Appetit vermindert, Hyperglykämie, Anzahl der weissen Blutkörperchen erniedrigt, Neutrophilenzahl erniedrigt, Anämie, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Hypothyreose, Gewicht erniedrigt und Abdominalschmerzen.
Fatigue, Hypertonie, Stomatitis, Dysgeusie, Anämie, Hyperglykämie und Hypothyreose wurden in der NET-Population im Cabozantinib Arm der CABINET Studie häufiger beobachtet als in den anderen Monotherapiestudien mit Cabozantinib.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen für Cabozantinib in der Monotherapie sind gemäss MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien gelistet und beruhen auf gepoolten Daten zu Patienten, die wegen RCC, HCC, DTC und NET behandelt wurden. Die Häufigkeiten basieren auf den klinischen Studien METEOR, CELESTIAL, CABOSUN, COSMIC-311 und CABINET (n = 1355). Bei den Häufigkeitsangaben werden alle Grade angegeben, und es wird folgende Definition zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die unerwünschten Wirkungen innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten unter Behandlung mit Cabozantinib als Monotherapie berichtet wurden

                                                  Infektionen und
parasitäre Erkrankungen
Häufig                    Abszess, Pneumonie
Erkrankungen des Blutes
und des Lymphsystems
Sehr häufig               Anämie (18%), Thrombozytopenie (21%)
Häufig                    Neutropenie, Anzahl der weissen Blutkörperchen erniedrigt
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig               Hypothyreose (19%)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig               Appetitabnahme (43%), Gewichtsabnahme (25%), Hypomagnesiämie (14%),
                          Hypoalbuminämie (12%), Hypokaliämie (11%), Hypokalzämie (11%)
Häufig                    Dehydratation, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie,
                          Hyperglykämie, Hypoglykämie, Cholesterinspiegel im Blut erhöht,
                          Triglyceride erhöht
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig               Dysgeusie (20%), Schwindel (12%), Kopfschmerzen (12%)
Häufig                    Periphere Neuropathiea
Gelegentlich              Krämpfe, Schlaganfall, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
Erkrankungen von Ohr
und Labyrinth
Häufig                    Tinnitus
Herzerkrankungen
Gelegentlich              Herzinsuffizienz
Nicht bekannt             Herzinfarkt
Gefässerkrankungen
Sehr häufig               Hypertonie (40%), Hämorrhagieb (21%)
Häufig                    Venenthrombosec, arterielle Thrombose (Thrombose irgendeiner Arterie),
                          arterielle Embolie (Embolie irgendeiner Arterie), Hypotonied
Gelegentlich              Venöse Embolie (Embolie irgendeiner Vene), hypertensive Krise
Nicht bekannt             Aneurysmen und Arteriendissektion
Erkrankungen der
Atemwege, des Brustraums
 und Mediastinums
Sehr häufig               Dysphonie (17%), Dyspnoe (16%), Husten (15%)
Häufig                    Lungenembolie, allergische Rhinitisd
Gelegentlich              Pneumothorax
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig               Diarrhö (63%), Übelkeit (38%), abdominale Schmerzene (26%), Erbrechen
                          (26%), Obstipation (19%), Stomatitis (25%), Dyspepsie (10%)
Häufig                    Gastrointestinale Perforation, Pankreatitis, Fisteln, gastroösophageale
                          Refluxkrankheit, Hämorrhoiden, Schmerzen im Mund, Mundtrockenheit,
                          Amylase erhöht, Lipase erhöht, Glossodynie, Flatulenzd
Leber- und Gallenerkrank
ungen
Sehr häufig               Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (32%), Alanin-Aminotransferase
                          (ALT) erhöht (28%), Hyperbilirubinämie (11%), alkalische Phosphatase im
                          Blut erhöht (11%)
Häufig                    Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht, hepatische Enzephalopathie
Gelegentlich              Cholestatische Hepatitis
Erkrankungen der Haut
und des Unterhautgewebes
Sehr häufig               Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (44%), Hautausschlag (19%)
Häufig                    Pruritus, Alopezie, Erythem, trockene Haut, akneähnliche Dermatitis,
                          Änderung der Haarfarbe, Hyperkeratose
Nicht bekannt             Kutane Vaskulitis
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig               Arthralgie (13%), Schmerzen in den Extremitäten (10%)
Häufig                    Muskelkrämpfe
Gelegentlich              Kieferosteonekrose
Erkrankungen der Nieren
und Harnwege
Häufig:                   Proteinurie, Kreatinin erhöht, akutes Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig               Erschöpfung (52%), Asthenie (16%), Schleimhautentzündung (13%),
                          periphere Ödeme (12%)
Häufig                    Dysphagie
Verletzung, Vergiftung
und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Gelegentlich              Wundheilungsstörungenf

a Einschliesslich Polyneuropathie; periphere Neuropathie ist hauptsächlich sensorisch
b Einschliesslich Epistaxis als die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung
c Alle Venenthrombosen einschliesslich tiefer Venenthrombose
d Auf Grundlage der NET-Studie (CABINET)
e Umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Abdominalschmerzen, abdominale Beschwerden, Ober- und Unterbauchschmerzen
f Eingeschränkte Heilung, Komplikation an der Inzisionsstelle und Wunddehiszenz
Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab bei RCC in der ersten Linie
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bevor Sie eine Therapie mit Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab beginnen, beachten Sie die Fachinformation von Nivolumab.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) im Datensatz von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg beim RCC (n=320) waren Diarrhö (64,7%), Fatigue (51,3%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (40,0%), Schleimhautentzündung (38,8%), muskuloskelettale Schmerzen (37,5%), Hypertonie (37,2%), Hautausschlag (36,3%), Hypothyreose (35,6%), verminderter Appetit (30,3%), Übelkeit (28,8%), Bauchschmerzen (25,0%), Dysgeusie (23,8%), Infektionen der oberen Atemwege (20,6%), Husten (20,6%), Pruritus (20,6%), Arthralgie (19,4%), Erbrechen (18,4%), Dysphonie (17,8%), Kopfschmerzen (16,3%), Dyspepsie (15,9%), Schwindel (14,1%), Obstipation (14,1%), Pyrexie (14,1%), Ödeme (13,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), Dyspnoe (11,6%), Proteinurie (10,9%) and Hyperthyreose (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
Im Vergleich zu Cabozantinib als Monotherapie wurden immunvermittelte unerwünschten Wirkungen, insbesondere Hypothyreose häufiger für Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab berichtet (siehe Liste der unerwünschten Wirkungen).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen, die in der klinischen Studie zu Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab festgestellt wurden, sind gemäss MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien gelistet. Bei den Häufigkeitsangaben werden alle Grade angegeben, und es wird folgende Definition zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die unerwünschten Wirkungen innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen von Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab

                                                           Infektionen und
parasitäre Erkrankun
gen
Sehr häufig           Infekt der oberen Atemwege (20,6%)a
Häufig                Pneumonieb
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig           Lymphozytenzahl vermindert (43,9%)x, Thrombozytenzahl vermindert (41,5%)x
                      Leukozytenzahl vermindert (38,3%)x, Hämoglobinwerte vermindert (38,3%)x,
                      Neutrophilenzahl vermindert (35,8%)x
Häufig                Eosinophilie
Erkrankungen des
Immunsystems
Häufig                Überempfindlichkeit (einschliesslich anaphylaktischer Reaktion)
Gelegentlich          infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktion
Endokrine Erkrankung
en
Sehr häufig           Hyperglykämie (44,7%)x, Hypothyreose (35,6%)c, Hypoglykämie (26,0%)x,
                      Hyperthyreose (10,0%)
Häufig                Nebenniereninsuffizienz
Gelegentlich          Hypophysitis, Thyreoiditisd
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig           Hypophosphatämie (69,7%)x, Hypokalzämie (58,0%)x, Hypomagnesiämie (52,3%)x,
                      Hyponatriämie (47,9%)x, Hyperkaliämie (38,2%)x, verminderter Appetit (30,3%),
                      Hypokaliämie (21,5%)x, Hypermagnesiämie (16,6%)x, Hypernatriämie (12,0%)x,
                      Gewichtsverlust (11,6%), Hyperkalzämie (10,5%)x
Häufig                Dehydratation, Cholesterin-Anstieg im Blut, Hypertriglyzeridämie
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig           Dysgeusie (23,8%), Kopfschmerzen (16,3%), Schwindel (14,1%)e
Häufig                periphere Neuropathief
Gelegentlich          autoimmune Enzephalitis, Guillain-Barré Syndrom, myasthenisches Syndrom
Erkrankungen von
Ohr und Labyrinth
Häufig                Tinnitus
Augenerkrankungen
Häufig                trockenes Augeg, verschwommenes Sehen
Gelegentlich          Uveitis
Herzerkrankungen
Häufig                Vorhofflimmern, Tachykardieh
Gelegentlich          Myokarditis
Gefässerkrankungen
Sehr häufig           Hypertonie (37,2%)i
Häufig                Thrombosej
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig           Dysphonie (17,8%), Dyspnoe (11,6%), Husten (20,6%)l
Häufig                Pneumonitisk, Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis
Gelegentlich          Pneumothorax
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Sehr häufig           Diarrhö (64,7%), Schleimhautentzündung (38,8%)m, Übelkeit (28,8%),
                      Bauchschmerzen (11,9%)n, Erbrechen (18,4%), Obstipation (14,9%), Dyspepsie
                      (15,9%)o
Häufig                Colitis, Gastritis, Schmerzen im Mund, Mundtrockenheit, Hämorrhoiden
Gelegentlich          Pankreatitisp, intestinale Perforationy, Glossodynie
Leber- und Gallenerk
rankungen
Sehr häufig           ALT erhöht (79,7%)x, AST erhöht (78,5%)x, alkalische Phosphatase erhöht
                      (41,6%)x, Lipase erhöht (42,5%)x, Amylase erhöht (42,1%) x, Gesamtbilirubin
                      erhöht (17,1 %)x
Häufig                Hepatitisq
Nicht bekannt         Vanishing-bile-duct-Syndromz
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utzellgewebes
Sehr häufig           palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (40,0%), Hautausschlag (36,3%)r,
                      Pruritus (20,6%)
Häufig                trockene Haut, Alopezie, Erythem, Änderung der Haarfarbe
Gelegentlich          Psoriasis, Urtikaria
Nicht bekannt         Kutane Vaskulitis
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig           Arthralgie (19,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), muskuloskelettale Schmerzen
                      (37,5%)s
Häufig                Arthritist
Gelegentlich          Myopathie, Kieferosteonekrose, Fisteln
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Sehr häufig           Kreatinin erhöht (40,4%)x, Proteinurie (10,9%)
Häufig                Nierenversagen, akute Nierenschädigung
Gelegentlich          Nephritis
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Sehr häufig           Fatigue (42,5%)u, Ödeme (13,4%)v, Pyrexie (14,1%)
Häufig                Schmerzen, Thoraxschmerzenw

Die in der Tabelle angegebenen Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Cabozantinib allein zurückzuführen, sondern können Beiträge der Grunderkrankung oder des in Kombination verwendeten Arzneimittels enthalten
a Infekt der oberen Atemwege ist ein Sammelbegriff für Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis
b Pneumonie beinhaltet nekrotisierende Pneumonie
c Hypothyreose beinhaltet primäre Hyperthyreose
d Thyreoiditis beinhaltet akute Thyreoiditis
e Schwindel beinhaltet orthostatischen Schwindel, Vertigo
f Periphere Neuropathie ist ein Sammelbegriff für Dysästhesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie
g Trockenes Auge beinhaltet Xerophthalmie
h Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie
i Hypertonie beinhaltet Blutdruck erhöht, Blutdruck systolisch erhöht
j Thrombose ist ein Sammelbegriff für Pfortaderthrombose, Lungenvenenthrombose, Lungenthrombose, Aortenthrombose, arterielle Thrombose, tiefe Venenthrombose, Beckenvenenthrombose, Thrombose der Vena cava, venöse Thrombose, venöse Thrombose einer Extremität
k Pneumonitis beinhaltet interstitielle Lungenerkrankung
l Husten beinhaltet produktiven Husten
m Schleimhautentzündung ist ein Sammelbegriff für Stomatitis, aphthöses Ulkus, Mundulzeration
n Bauchschmerzen beinhaltet abdominale Beschwerden, Ober- und Unterbauchschmerzen
o Dyspepsie beinhaltet gastroösophagalen Reflux
p Pankreatitis beinhaltet akute Pankreatitis
q Hepatitis beinhaltet Autoimmunhepatitis
r Hautausschlag ist ein Sammelbegriff für Dermatitis, akneähnliche Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliativen Hautausschlag, erythematösen Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag
s Muskuloskelettale Schmerzen sind ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, muskuloskelettale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule
t Arthritis beinhaltet autoimmune Arthritis
u Fatigue beinhaltet Asthenie
v Ödeme beinhalten generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellung
w Thoraxschmerzen beinhalten Beschwerden im Brustkorb, Thoraxschmerzen nicht kardialen Ursprungs
x Die Häufigkeiten bei Laborparametern geben die Anzahl der Patienten mit einer Verschlechterung des Laborwerts gegenüber dem Ausgangswert wieder
y Todesfälle wurden berichtet
z Bei vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nachfolgende Ereignisse basieren auf Daten von Patienten, die einmal täglich 60 mg CABOMETYX als Monotherapie in pivotalen Studien bei RCC nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF und nicht vorbehandeltem RCC erhielten, bei HCC nach vorheriger systemischer Therapie, bei DTC bei Patienten, die refraktär gegenüber Radiojod (RAI) sind oder dafür nicht in Frage kommen und deren Krankheit während oder nach einer vorherigen systemischen Behandlung fortgeschritten ist oder bei fortgeschrittenem NET nach einer vorangegangenen Therapie. Ferner basieren sie auf Daten von Patienten, die einmal täglich 40 mg CABOMETYX in Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC erhielten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Gastrointestinale (GI) Perforation
In einer RCC-Studie nach vorangegangener Therapie gegen VEGF (METEOR) wurden GI-Perforationen bei 0,9% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (3/331) berichtet. Die Ereignisse waren Grad 2 oder 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 10,0 Wochen. In einer Studie mit nicht vorbehandelten RCC-Patienten (CABOSUN) wurden GI-Perforationen bei 2,6% (2/78) der mit Cabozantinib behandelten Patienten berichtet. Die Ereignisse waren Grad 4 und 5.
In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurden GI-Perforationen bei 0,9% (4/467) der mit Cabozantinib behandelten Patienten berichtet. Die Ereignisse waren Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,9 Wochen.
Perforationen mit tödlichem Ausgang sind unter Cabozantinib im klinischen Programm aufgetreten.
In der DTC-Studie (COSMIC-311) wurde bei drei Patienten (1,4%) des Cabozantinib-Arms eine Perforation des GI-Trakts berichtet, davon zwei Dickdarmperforationen (Grad 3-4) und eine Divertikelperforation (Grad 1-2).
Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER) traten bei 0,9% (3/320) der behandelten Patienten GI-Perforationen mit tödlichem Ausgang auf.
In der NET-Studie (CABINET) wurde bei 1,3% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (3/227) von GI-Perforationen berichtet. Ein Ereignis war von Grad 3, eines von Grad 4 und eines von Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 21,6 Wochen.
Hepatische Enzephalopathie
In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 5,6% (26/467) der mit Cabozantinib behandelten Patienten von hepatischer Enzephalopathie (hepatische Enzephalopathie, Enzephalopathie, hyperammonämische Enzephalopathie) berichtet; 2,8% mit Grad 3-4 Ereignissen und ein (0,2%) Grad-5-Ereignis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,9 Wochen. In der NET-Studie (CABINET) wurde bei 0,9% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (2/227) von hepatischer Enzephalopathie berichtet; darunter ein Ereignis des Grads 3 (0,4%). Die Zeit bis zum Auftreten des Grad 3 Ereignisses betrug 14,3 Wochen. Es wurden keine Fälle von hepatischer Enzephalopathie in den RCC-Studien (METEOR, CABOSUN und CA2099ER) und in der DTC-Studie (COSMIC-311) berichtet.
Diarrhö
In der RCC-Studie nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (METEOR) wurde bei 74% (245/331) der mit Cabozantinib behandelten RCC-Patienten von Diarrhö berichtet; 11% mit Grad 3-4 Ereignissen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,9 Wochen.
In der RCC-Studie mit nicht vorbehandelten RCC-Patienten (CABOSUN) wurde bei 73% (57/78) der mit Cabozantinib behandelten Patienten von Diarrhö berichtet; 10% mit Grad 3-4 Ereignissen.
In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 54% (251/467) der mit Cabozantinib behandelten Patienten von Diarrhö berichtet; 9,9% mit Grad 3-4 Ereignissen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,1 Wochen. Diarrhö führte bei 84/467 (18%), 69/467 (15%) bzw. 5/467 (1%) der Patienten zu Dosismodifikationen, -unterbrechungen bzw. Behandlungsabbrüchen.
In der DTC-Studie (COSMIC-311) wurde bei 57% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (120/210) über Diarrhö berichtet; bei 6,7% traten Ereignisse vom Grad 3-4 auf. Bei 27/210 (13%) der Probanden führte die Diarrhö zu einer Dosisreduktion, bei 38/210 (18%) zum Abbruch der Behandlung.
In der NET-Studie (CABINET) wurde bei 63,4% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (144/227) von Diarrhö berichtet; Ereignisse des Grads 3 bei 8,4%, keine Ereignisse des Grads 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Ereignissen des Grads 3 betrug 5,1 Wochen.
Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER) wurde Diarrhö bei 64,7% (207/320) der behandelten Patienten berichtet; 8,4% (27/320) mit Grad 3-4 Ereignissen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12,9 Wochen. Bei 26,3% (84/320) der Patienten war eine Dosisverzögerung oder -reduktion notwendig, bei 2,2% (7/320) der Patienten wurde die Behandlung abgebrochen.
Fisteln
Fisteln wurden in der RCC-Studie METEOR (anti-VEGF vorbehandelte RCC-Patienten) bei 1,2% (4/331) der mit Cabozantinib behandelten Patienten berichtet, inklusive Analfisteln bei 0,6% (2/331) der mit Cabozantinib behandelten Patienten. Mit Ausnahme eines Grad-3-Ereignisses handelte es sich um Grad-2-Ereignisse. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 30,3 Wochen. Bei nicht vorbehandelten RCC-Patienten (CABOSUN) wurden keine Fälle berichtet.
In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 1,5% (7/467) der HCC- Patienten von Fisteln berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14 Wochen.
In der DTC-Studie (COSMIC-311) wurden bei drei (1,4%) mit Cabozantinib behandelten Patienten Fälle von Fisteln berichtet (jeglicher Grad), davon eine pharyngeale Fistel Grad 3 und zwei anale Fisteln Grad 1-2.
In der NET-Studie (CABINET) wurde bei 1,3% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (3/227) von Fisteln (zwei Analfisteln und eine Gallenfistel) berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 19,3 Wochen.
Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER) wurden Fisteln bei 0,9% (3/320) der behandelten Patienten berichtet; es handelte sich um Grad-1-Ereignisse.
Im klinischen Programm mit Cabozantinib sind Fisteln mit tödlichem Verlauf aufgetreten.
Blutung
Die Inzidenz schwerer hämorrhagischer Ereignisse (Grad ≥3) betrug in der METEOR-Studie (vorangegangene Therapie gegen VEGF) 2,1% bei den mit Cabozantinib behandelten RCC-Patienten (7/331). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 20,9 Wochen. Bei nicht vorbehandelten RCC-Patienten (CABOSUN) traten schwere hämorrhagische Ereignisse (Grad ≥3) bei 5,1% der mit Cabozantinib behandelten Patienten auf.
In der HCC-Studie (CELESTIAL) lag die Inzidenz schwerer hämorrhagischer Ereignisse (Grad ≥3) bei 7,3% (34/467) für die mit Cabozantinib behandelten Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 9,1 Wochen.
In der DTC-Studie (COSMIC-311) lag die Inzidenz schwerer hämorrhagischer Ereignisse (Grad ≥3) bei 2,4% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (5/210). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 19 Wochen.
In der NET-Studie (CABINET) lag die Inzidenz schwerer hämorrhagischer Ereignisse (Grad ≥3) bei 1,8% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (4/227). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14,1 Wochen.
Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER) betrug die Inzidenz an Grad ≥3 hämorrhagischen Ereignissen 1,9% (6/320) bei behandelten Patienten.
Im klinischen Programm mit Cabozantinib sind Blutungen mit tödlichem Verlauf aufgetreten.
Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS), posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES), oder Enzephalitis
Es wurden keine Fälle von PRES in der METEOR-, CABOSUN-, CA2099ER- oder CELESTIAL-Studie berichtet. In der DTC-Studie (COSMIC-311) und in der NET-Studie (CABINET) wurde PRES bei jeweils einem Patienten berichtet. In anderen klinischen Studien wurde PRES selten berichtet (2/4.872 Patienten; 0,04%).
Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER), traten bei zwei Patienten (0,6%) eine Enzephalitis auf. Ein Ereignis benötigte keine Behandlung, das andere klang nach Behandlung mit immunmodulatorischen Medikamenten ab.
Erhöhte Leberenzymwerte bei Kombination von Cabozantinib mit Nivolumab bei RCC
In der klinischen Studie mit unbehandelten RCC Patienten, die Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab erhielten, wurden Grad 3 und 4 Ereignisse von erhöhtem ALT (10,1%) und erhöhtem AST (8,2%) häufiger im Vergleich zur Cabozantinib Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST betrug 10,1 Wochen (Bereich: 2 bis 106,6 Wochen, n=85). Bei Patienten mit erhöhtem ALT oder AST gingen die Werte bei 91% der Fälle auf Grad 0 bis 1 zurück. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 2,3 Wochen (Bereich: 0,4 bis 108,1 Wochen).
Unter den 45 Patienten mit Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST, die entweder mit Cabozantinib (n=10) oder Nivolumab (n=10) allein oder mit beiden Wirkstoffen (n = 25) erneut behandelt wurden, wurde ein Wiederauftreten einer erhöhten ALT oder AST Grad ≥2 bei 4 Patienten beobachtet, die Cabozantinib erhielten, bei 3 Patienten, die Nivolumab erhielten, und bei 8 Patienten, die sowohl Cabozantinib als auch Nivolumab erhielten.
Hypothyreose
In der RCC-Studie nach vorheriger zielgerichteter Therapie gegen VEGF (METEOR) trat Hypothyreose bei 21% der Patienten auf (68/331).
In der Studie mit nicht vorbehandelten RCC-Patienten (CABOSUN) betrug die Inzidenz für Hypothyreose 23% bei den mit Cabozantinib behandelten Patienten (18/78).
In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 8,1% (38/467) der HCC-Patienten Hypothyreose berichtet.
In der DTC-Studie (COSMIC-311) lag die Inzidenz der Hypothyreose bei 2,4% (5/210). Alle Fälle waren Grad 1-2 und erforderten keine Änderung der Behandlung.
In der NET-Studie (CABINET) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 26% (59/227) der mit Cabozantinib behandelten Patienten, allesamt Grad 1-2.
Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER) wurde Hypothyreose bei 35,6% (114/320) der behandelten Patienten berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.