Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Maviret beruht auf Daten aus klinischen Zulassungsstudien der Phasen 2 und 3 bei rund 2300 erwachsenen Patienten mit chronischer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose), die 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden.
Der Anteil der Patienten, welche die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten, lag bei Patienten, die Maviret erhielten, bei 0,1 %.
Unter 8-, 12- oder 16-wöchiger Behandlung mit Maviret waren Kopfschmerzen und Erschöpfung (Fatigue) die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen (bei mehr als ≥10 % der Patienten).
Bei 80 % der mit Maviret behandelten Patienten, bei denen unerwünschte Wirkungen auftraten, waren diese leicht (Grad 1).
Die Sicherheit von Maviret bei Patienten mit akuter HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 wurde bei 286 Erwachsenen untersucht, die Maviret über 8 Wochen erhielten. Das Gesamtsicherheitsprofil bei diesen Patienten war ähnlich dem bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥2 %) waren Fatigue, Asthenie und Kopfschmerzen, die jeweils bei < 4 % der Patienten beobachtet wurden. Bei keinem der mit Maviret behandelten Patienten trat eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung auf; kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung ab.
Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 4 zeigt eine Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥2%) welche für Patienten, die mit Maviret behandelt wurden, berichtet wurden. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen basiert auf Studien der Phase 2 und 3 mit erwachsenen Patienten mit chronischer HCV-Infektion (n=2265).
Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien der Phasen 2 und 3

               Systemorganklasse     ENDURANCE-2 (Placebo  Phase 2 und 3
und Unerwünschte      -kontrollierte        Studien (n=2265) n
Wirkung               Studie)               (%)
Maviret (n=202) n     Placebo (n=100) n
(%)                   (%)
Psychiatrische
Erkrankungen
Häufig                Schlaflosigkeit       6 (3,0)               1 (1,0)               54 (2,4)
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig           Kopfschmerzen         18 (8,9)              6 (6,0)               298 (13,2)
Häufig                Schwindel             4 (2,0)               3 (3,0)               51 (2,3)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Häufig                Übelkeit              13 (6,4)              2 (2,0)               172 (7,6)
Häufig                Diarrhoe              10 (5,0)              2 (2,0)               86 (3,8)
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utzellgewebes
Häufig                Pruritus              5 (2,5)               2 (2,5)               75 (3,3)
Allgemeine Erkrankun
gen
Sehr häufig           Erschöpfung (Fatigue  17 (8,4)              8 (8,0)               259 (11,4)
                      )                                                                 
Häufig                Asthenie              14 (6,9)              7 (7,0)               58 (2,6)

Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer erhöhten Replikation von Hepatitis-B-Viren (HBV) während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika (DAA) berichtet. Bei einer HBV-Reaktivierung kann es zu abnormalen Leberfunktionstests, d.h. zu einer Erhöhung des Aminotransferase-, und in schweren Fällen des Bilirubinspiegels, zu Leberversagen oder zum Tod kommen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Chronische HCV-Infektion
Andere unerwünschte Wirkungen aus Studien der Phase 2 und 3
Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten in 1-2% der Patienten auf, welche in klinischen Studien der Phase 2 und 3 eingeschlossen waren (n=2265): verminderter Appetit (1,6%), Verdauungsstörungen (1,4%), Verstopfung (1,3%), Unterleibsbeschwerden (1,3%), Arthralgie (1,2%), Oberbauchbeschwerden (1,1%), Bauchblähungen (1,0%).
Gelegentlich wurden in den klinischen Studien Angioödeme beobachtet.
Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Patienten unter Dialyse
Die Sicherheit von Maviret bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Stadium 4 oder Stadium 5, einschliesslich Patienten unter Dialyse) und chronischer HCV-Infektion des Genotyps 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) wurde bei 104 Patienten bewertet (EXPEDITION-4). Sehr häufige (Inzidenz ≥10 %) unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die 12 Wochen mit Maviret behandelt wurden, waren Pruritus (17,3%) und Erschöpfung (Fatigue) (11,5%). Übelkeit (8,7 %), Asthenie (6,7%) und Kopfschmerzen (5,8%) wurden bei Patienten nach 12-wöchiger Behandlung mit Maviret häufig (Inzidenz ≥5 % und < 10 %) beobachtet. Bei 55 % der mit Maviret behandelten Patienten, die unerwünschte Wirkungen angaben, waren diese leicht (Grad 1). Bei keinem Patienten kam es zu einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung. Der Anteil an Patienten, welche die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten, lag bei 1,9 %.
Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen HCV/HIV-1 koinfizierten Patienten
Das Gesamtsicherheitsprofil in HCV/HIV-1 koinfizierten Patienten (ENDURANCE-1 und EXPEDITION-2) war vergleichbar zum beobachteten Sicherheitsprofil in HCV monoinfizierten Patienten.
Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten nach einer Leber- oder Nierentransplantation
Die Sicherheit von Maviret wurde in 100 Empfängern einer Leber- oder Nierentransplantation bewertet, welche eine chronische HCV-Infektion des Genotyps 1, 2, 3, 4 oder 6 und keine Zirrhose hatten (MAGELLAN-2). Das Gesamtsicherheitsprofil der Transplantatempfänger war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, welches bei Patienten in Phase 2 und 3 Studien beobachtet wurde. In 5 % oder mehr der Patienten, welche Maviret während 12 Wochen erhielten, wurden folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet: Kopfschmerzen (17 %), Erschöpfung (Fatigue (16 %)), Übelkeit (Nausea (8 %)) und Pruritus (7 %). Von den Patienten, welche mit Maviret behandelt wurden und unerwünschte Wirkungen meldeten, hatten 81 % unerwünschte Wirkungen niedrigen Schweregrades. Zwei Prozent der Patienten hatten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung und kein Patient brach die Behandlung dauerhaft aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab.
Erhöhte Leberenzyme
In den klinischen Studien der Phase 2 und 3 kam es bei 0,04% (1/2367) der Patienten zu einer Erhöhung des ALT-Spiegels von Normalwerten bis über das 5-Fache des oberen Normbereichs. Es wurden keine Fälle von Arzneimittel-induzierter Leberschädigung berichtet.
Unerwünschte Wirkungen bei Personen, welche Drogen injizieren (PWID: People Who Inject Drugs) oder bei Personen mit einer Opioidkonsumstörung und einer mit Medikamenten unterstützten Behandlung (OST: Opioid Substitution Treatment)
Die Sicherheit von Maviret bei PWID und bei Personen unter OST mit einer chronischen HCV Genotyp 1-6 Infektion ist basierend auf Daten der Phase 2 und 3 Studien, in welchen 62 Patienten als momentane/kürzliche PWID identifiziert wurden (definiert als selbst deklarierter Konsum injizierter Drogen während der letzten 12 Monate bevor die Therapie mit Maviret begonnen wurde), 959 Patienten als ehemalige PWID (definiert als selbst deklarierter Konsum injizierter Drogen vor mehr als 12 Monaten bevor die Therapie mit Maviret begonnen wurde) und 3282 Patienten meldeten keine zu injizierende Drogen zu konsumieren (non-PWID). 225 Patienten berichteten die gleichzeitige Anwendung von OST für eine Opioidkonsumstörung und 4098 Patienten berichteten keine OST Anwendung.
Unerwünschte Wirkungen niedrigen Schweregrades (≥5 % Häufigkeit: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall) traten bei Patienten, welche Drogen injizieren, oder bei Personen mit einer Opioidkonsumstörung und einer mit Medikamenten unterstützten Behandlung etwas häufiger auf als bei Patienten, welche keinen vergangenen Gebrauch von zu injizierenden Drogen meldeten oder keine OST Anwendung berichteten. Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren in den beiden Populationen ähnlich.
Unerwünschte Wirkungen bei jugendlichen Patienten
Die Sicherheit von Maviret bei mit HCV Genotyp 1-6 infizierten Jugendlichen wurde basierend auf Daten einer offenen Studie der Phase 2/3 bewertet, in welcher 47 Patienten in einem Alter von 12 bis <18 Jahren mit Maviret während 8 bis 16 Wochen behandelt worden waren (DORA Teil 1). Die beobachteten unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit jenen, welche in klinischen Studien bei Erwachsenen beobachtet worden waren.
Bilirubinanstieg im Serum
Bei 1,3 % der Patienten wurden Anstiege des Gesamtbilirubins von mindestens 2-fach über der oberen Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) beobachtet aufgrund einer Glecaprevir-vermittelten Inhibition der Bilirubintransporter und des Bilirubinmetabolismus. Anstiege des Bilirubins waren asymptomatisch, vorübergehend und traten typischerweise früh während der Behandlung auf. Anstiege des Bilirubins waren überwiegend indirekt und nicht assoziiert mit ALT-Anstiegen. Direkte Hyperbilirubinamie wurde bei 0,3 % der Patienten berichtet.
Akute HCV-Infektion
Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen HCV/HIV-1 koinfizierten Patienten
Das Gesamtsicherheitsprofil war bei Patienten mit einer HCV/HIV-1-Koinfektion (n=142) vergleichbar mit dem bei Patienten mit einer HCV-Monoinfektion (n=144) in M20-350.
Unerwünschte Wirkungen bei Personen, welche Drogen injizieren (PWID: People Who Inject Drugs) oder bei Personen mit einer Opioidkonsumstörung und einer mit Medikamenten unterstützten Behandlung (OST: Opioid Substitution Treatment)
Das Gesamtsicherheitsprofil von Maviret war ähnlich bei Patienten, die sich selbst als aktuelle/kürzliche PWID identifizierten (n=41), Patienten, die ehemals PWID waren (n=7), und Patienten, die keine frühere Anwendung injizierter Drogen angaben (n=238). Die Sicherheit von Maviret war auch bei Patienten, die eine gleichzeitige Anwendung von OST aufgrund einer Opioidkonsumstörung angaben (n=21), und Patienten, die keine gleichzeitige OST-Anwendung berichteten (n=259), ähnlich.
Leberuntersuchungen bei Patienten mit akuter HCV-Infektion
Erhöhungen des Gesamtbilirubins > 1,5 x ULN traten bei 5,3 % der mit Maviret behandelten erwachsenen Patienten auf. Bei erwachsenen Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten traten weder gleichzeitig erhöhte ALT- oder AST-Werte noch Anzeichen einer Leberdekompensation oder eines Leberversagens auf, und diese Laborereignisse führten nicht zum Abbruch der Behandlung. Bei allen Patienten mit einem ALT-Wert > 3 x ULN zu Studienbeginn hatten sich die Werte beim letzten Studienbesuch gegenüber Studienbeginn verbessert.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach der Markteinführung von Glecaprevir/Pibrentasvir bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion identifiziert. Da diese unerwünschten Wirkungen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich deren Häufigkeit zuverlässig zu schätzen oder einen kausalen Zusammenhang zur Arzneimittel Exposition herzustellen.
Erkrankungen des Immunsystems: Angioödem.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.