Präklinische Daten

Publizierte Tierversuche zeigten, dass bei oraler Verabreichung von Diclofenac unerwünschte Wirkungen hauptsächlich im Magen-Darm-Trakt auftreten.
Sicherheitspharmakologie
Präklinische Untersuchungen am Göttinger Minischwein haben die Sicherheit von Diclofenac bis zu einer maximalen Dosierung von 45 mg/kg/Tag (≈373 mg Diclofenac/Tag) gezeigt. Dazu wurden Minipigs zunächst über 5 Wochen mit einer täglichen dermalen Dosis von 30 mg/kg/Tag (≈249 mg Diclofenac/Tag) behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit 45 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 4 Wochen. Nach der 9-wöchigen Behandlung wurden keine behandlungsbedürftigen klinischen Symptome beobachtet. An der Behandlungsstelle auf der Haut zeigte sich bei den Minipigs eine leichte Hautrötung, die Anzahl der roten Blutkörperchen war ebenso leicht reduziert wie die Hämoglobinkonzentration und der Hämatokrit. In einer früheren Behandlungsphase nach 2 Wochen zeigte sich ein leichter Anstieg der weissen Blutzellen.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In einer weiteren Langzeituntersuchung über 6 Monate wurden die Minipigs zunächst über 33 Tage mit einer täglichen dermalen Dosis von 30 mg/kg/Tag (≈249 mg Diclofenac/Tag) behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit 45 mg/kg/Tag (≈373 mg Diclofenac/Tag) über einen Zeitraum von 149 Tagen. Nach der 6-monatigen Behandlung wurden keine behandlungsbedürftigen klinischen Symptome beobachtet. Hautreaktionen äusserten sich in leichten Hautrötungen, die sich nach Absetzen der Behandlung zurückbildeten. Es kann jedoch eine hautirritative Wirkung nach 6-monatiger Behandlung nicht ausgeschlossen werden. Während der Langzeitapplikation konnte eine leichte Reduktion des Albuminspiegels im Blut festgestellt werden, parallel dazu stieg der Aminotransferasespiegel an. Nach 6-monatiger Therapie zeigten sich im histopathologischen Befund vereinzelt erosiv-ulzerative Veränderungen des Gastrointestinaltraktes.
Aus toxikologischer Sicht stützen diese präklinischen Daten die maximale Dosierung beim Menschen (5 g Solacutan/Tag ≈ 150 mg Diclofenac/Tag ≈ 2,1 mg/kg/Tag) aufgrund des zu geringen Sicherheitsabstandes im Bereich der Tagesdosis nicht ausreichend.
Karzinogenität
Ergebnisse aus umfangreichen Untersuchungen zur Genotoxizität und Karzinogenese deuten darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Diclofenac ein signifikantes karzinogenes Risiko für den Menschen darstellt.
Reproduktionstoxizität
Diclofenac hemmte die Ovulation bei Kaninchen und beeinträchtigte die Implantation sowie das Frühstadium der Embryonalentwicklung bei der Ratte. Das embryotoxische/fetotoxische Potenzial von Diclofenac wurde an drei Tierspezies beurteilt (Ratte, Maus, Kaninchen). Nach Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, kam es zum Tod der Feten und zu Wachstumsverzögerungen. Aufgrund des vorliegenden Datenmaterials wird Diclofenac jedoch nicht als teratogen eingestuft. Tragezeit und Wurfdauer waren unter Diclofenac verlängert. Dosen unter der Toxizitätsgrenze für die Muttertiere hatten keinen Einfluss auf die postnatale Entwicklung.
Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthese-Hemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschliesslich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthese-Hemmer erhielten.