Unerwünschte WirkungenDas Gesamtsicherheitsprofil von Mylotarg basiert auf Daten von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie aus der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701, aus weiteren klinischen Studien sowie auf Erkenntnissen nach der Markteinführung.
Die für das Verständnis des Sicherheitsprofils von Mylotarg am wichtigsten erachteten behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen (treatment emergent adverse events, TEAE) in der Kombinationstherapie-Studie waren Blutungen sämtlicher Schweregrade, VOD sämtlicher Schweregrade und schwere Infektionen.
Informationen über unerwünschte Wirkungen aus weiteren klinischen Studien und den Erkenntnissen nach der Markteinführung werden ebenfalls in Tabelle 5 dargestellt um die unerwünschten Wirkungen vollständig zu beschreiben.
In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 waren klinisch relevante schwerwiegende unerwünschte Wirkungen Lebertoxizität, einschliesslich VOD/SOS (3.8%), Blutung (9.9%), schwere Infektionen (41.2%) und Tumorlyse-Syndrom (1.5%). In den weiteren klinischen Studien waren klinisch relevante schwerwiegende unerwünschte Wirkungen ausserdem infusionsbedingte Reaktionen (2.1%), Thrombozytopenie (19.0%), Neutropenie (29.1%), febrile Neutropenie (10.7%) und Anämie (5.8%).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>30%) in der Kombinationstherapie-Studie waren Blutung und Infektion. In weiteren klinischen Studien waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>30%) Pyrexie, Übelkeit, Infektion, Schüttelfrost, Blutung, Erbrechen, Thrombozytopenie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Stomatitis und Diarrhö.
Die häufigsten (≥1%) unerwünschten Wirkungen, die in der Kombinationstherapie-Studie zu einer dauerhaften Beendigung der Therapie geführt haben, waren Thrombozytopenie, VOD, Blutung und Infektion. Die häufigsten (≥1%) unerwünschten Wirkungen, die in weiteren klinischen Studien zu einer dauerhaften Beendigung der Therapie geführt haben, waren Infektion, Blutung, Multiorganversagen und VOD.
Tabelle 5 umfasst Daten von Patienten mit neu diagnostizierter AML aus der Studie ALFA-0701, in welcher nur ausgewählte Sicherheitsdaten erfasst worden sind, und Daten von Patienten, welche Mylotarg zur Behandlung von rezidivierter/refraktärer AML in anderen Studien erhalten haben. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000), "Häufigkeit nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Mylotarg erhielten
Systemorganklasse Häufigkeit ALFA-0701 und
andere klinische
Studien (n=458)
Alle Schweregrade % Schweregrad 3/ 4 %
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Infektion*, a 77.9 76.3
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Thrombozytopenie** 100 100
Leukopenie** 100 100
Anämie** 100 86.2
Lymphopenie** 98.5 90.7
Neutropenie** 97.7 96.1
Prothrombinzeit verlängert** 84.8 3.3
Aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert** 80.0 6.4
Febrile Neutropenie++ 22.3 15.3
Häufig
Panzytopenieb, ++ 4.6 4.0
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig
Infusionsbedingte Reaktionc, ++ 6.4 3.1
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Hyperglykämied, ** 92.0 19.2
Hyperurikämie** 32.5 2.6
Verminderter Appetit++ 23.5 5.2
Häufig
Tumorlyse-Syndrom*, ++ 2.1 1.5
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerzen ++ 33.9 10.4
Herzerkrankungen
Sehr häufig
Tachykardiee, ++ 11.3 4.0
Gefässerkrankungen
Sehr häufig
Blutungf, * 90.1 20.6
Hypotonieg, ++ 17.7 12.8
Hypertonieh, ++ 15.0 8.9
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig
Dyspnoei, ++ 23.2 10.7
Häufigkeit nicht bekannt
Interstitielle Pneumonie*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Übelkeit++ 62.7 33.3
Erbrechen++ 53.2 28.4
Stomatitisj, ++ 32.1 10.4
Diarrhö++ 30.3 12.5
Bauchschmerzenk, ++ 29.4 6.1
Obstipation++ 22.9 4.3
Häufig
Aszites++ 2.8 0.3
Dyspepsie++ 7.6 0.9
Ösophagitis++ 1.8 0.6
Häufigkeit nicht bekannt
Neutropenische Kolitis*
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig
Aspartat Aminotransferase (AST) erhöht** 89.2 14.0
Alkalische Phosphatase erhöht** 79.7 13.3
Alanin Aminotransferase (ALT) erhöht** 78.3 10.9
Hyperbilirubinämiel, ** 51.6 7.1
Laktatdehydrogenase im Blut erhöht++ 14.1 6.1
Häufig
Venookklusive Lebererkrankungm, * 4.6 2.3
Gamma-Glutamyltransferase erhöht++ 2.4 1.2
Leberfunktion abnormaln, ++ 2.1 1.2
Hepatomegalie++ 2.1 0.6
Ikterus++ 1.8 0.9
Gelegentlich
Leberversagen*, #, ++ 0.3 0.3
Budd-Chiari-Syndrom#, ++ 0.3 0.3
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig
Ausschlago, ++ 17.7 4.9
Häufig
Erythemp, ++ 8.0 1.8
Pruritus++ 4.9 0.3
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufigkeit nicht bekannt
Hämorrhagische Zystitis*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Pyrexieq, ++ 72.8 44.6
Schüttelfrost++ 58.4 14.7
Fatiguer, ++ 37.0 9.8
Ödemes, ++ 18.7 2.8
Häufig
Multiorganversagen*, ++ 1.8 0.6
++ N=327 von anderen klinischen Studien mit Mylotarg. *
Einschliesslich tödlichen Verlaufs. ** N=131; Die
Häufigkeit basiert auf Laborwerten (Schweregrad gemäss
CTCAE-Kriterien für unerwünschte Ereignisse (Common
Terminology Criteria for Adverse Events) des National
Cancer Institute [NCI CTCAE] v4.03). # Einzelfälle.
Abkürzungen: N=Anzahl der Patienten; PT=bevorzugte
Bezeichnung (preferred term). a. N=131; Infektionen
umfasst Sepsis and Bakteriämie (53.4%), Pilzinfektion
(15.3%), Infektion der unteren Atemwege (5.3%),
bakterielle Infektion (9.2%), gastrointestinale
Infektion (8.4%), Hautinfektion (2.3%), und sonstige
Infektionen (28.4%). Post-marketing (Häufigkeit nicht
bekannt) wurden Pilzinfektionen der Lunge,
einschliesslich pulmonaler Mykose und Pneumocystis
jirovecii pneumonia* und bakterielle Infektionen
einschliesslich Stenotrophomonas-Infektionen ebenfalls
gemeldet. b. Panzytopenie umfasst die folgenden
berichteten PT: Panzytopenie und Knochenmarksversagen.
c. Infusionsbedingte Reaktion umfasst die folgenden
berichteten PT: infusionsbedingte Reaktion, Urtikaria,
Überempfindlichkeit, Bronchospasmus,
Arzneimittelüberempfindlichkeit und Urtikaria an der
Injektionsstelle#. d. Hyperglykämie umfasst die
folgenden berichteten PT: Hyperglykämie und Glukose im
Blut erhöht#. e. Tachykardie umfasst die folgenden
berichteten PT: Tachykardie, Sinustachykardie,
Herzfrequenz erhöht# und supraventrikuläre Tachykardie.
f. N=131 Blutung umfasst Blutung im Zentralnervensystem
(3.1%), obere gastrointestinale Blutung (33.6%), untere
gastrointestinale Blutung (17.6%), subkutane Blutung
(60.3%), sonstige Blutung (64.9%) und Epistaxis
(62.6%). g. Hypotonie umfasst die folgenden berichteten
PT: Hypotonie und Blutdruck erniedrigt. h. Hypertonie
umfasst die folgenden berichteten PT: Hypertonie und
Blutdruck erhöht. i. Dyspnoe umfasst die folgenden
berichteten PT: Dyspnoe und Belastungsdyspnoe. j.
Stomatitis umfasst die folgenden berichteten PT:
Schleimhautentzündung, oropharyngeale Schmerzen,
Stomatitis, Mundulzeration, Mundschmerzen,
Mundschleimhautbläschen, Stomatitis aphthosa,
Zungengeschwür, Glossodynie, Rötung der
Mundschleimhaut, Glossitis# und oropharyngeale
Bläschen#. k. Bauchschmerzen umfasst die folgenden
berichteten PT: Bauchschmerzen, Unterbauchschmerzen,
Oberbauchschmerzen, Oberbauchbeschwerden und
abdominaler Druckschmerz. l. Hyperbilirubinämie umfasst
die folgenden berichteten PT: Bilirubin im Blut erhöht
und Hyperbilirubinämie. m. N=131 Venookklusive
Lebererkrankung umfasst die folgenden berichteten PT:
venookklusive Erkrankung und venookklusive
Lebererkrankung*, #. n. Leberfunktion abnormal umfasst
die folgenden berichteten PT: Leberfunktionstest
abnormal und Leberfunktion abnormal. o. Ausschlag
umfasst die folgenden berichteten PT: Ausschlag,
Dermatitis, allergische Dermatitis#, bullöse
Dermatitis, Kontaktdermatitis, Dermatitis exfoliativa#,
Medikamentenausschlag, allergischer Pruritus# und
erythematöser Ausschlag#, makulöser Ausschlag#,
makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag,
Ausschlag mit Juckreiz, blasiger Ausschlag#. p. Erythem
umfasst die folgenden berichteten PT: Erythem an der
Katheterstelle, Erythem und Erythem an der
Infusionsstelle#. q. Pyrexie umfasst die folgenden
berichteten PT: Pyrexie, Körpertemperatur erhöht und
Hyperthermie. r. Fatigue umfasst die folgenden
berichteten PT: Fatigue/Müdigkeit, Asthenie, Lethargie
und Unwohlsein. s. Ödeme umfasst die folgenden
berichteten PT: Ödem, Gesichtsödem, peripheres Ödem,
geschwollenes Gesicht, generalisiertes Ödem und
Periorbitalödem.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Lebertoxizität, einschliesslich venookklusiver Lebererkrankung / sinusoidales Obstruktionssyndrom (VOD/SOS)
In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 wurden Daten zu VOD und die Leber betreffende Laborwertveränderungen gesammelt. Eine zusätzliche Beschreibung der durch Lebertoxizität bedingten unerwünschten Wirkungen liefern die Monotherapie-Studien.
In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 (n=131) wurde eine VOD bei 6 (4.6%) Patienten während oder nach der Behandlung berichtet; 2 (1.5%) dieser Reaktionen verliefen tödlich (siehe Tabelle 5). 5 (3.8%) dieser Reaktionen traten innerhalb von 28 d nach irgendeiner Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Ein Ereignis von VOD trat mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf; eines dieser Ereignisse trat einige Tage nach Einleitung einer Konditionierungstherapie vor HSCT auf. Die mediane Dauer von der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin bis zum Einsetzen einer VOD betrug 9 d (Spanne: 2–298 d). VOD wurde ausserdem bei 2 Patienten berichtet, die Mylotarg als Folgetherapie infolge eines AML-Rezidivs nach einer Chemotherapie-Behandlung im Kontrollarm der Kombinationstherapie-Studie erhielten. Bei diesen beiden Patienten trat die VOD mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Bei einem dieser Patienten trat die VOD 25 d nach einer anschliessenden HSCT auf. Ein Patient (2.0%) unter Monotherapie hatte ein tödliches Kapillarlecksyndrom mit Symptomen, die mit denen einer VOD übereinstimmten (Aszites und Hyperbilirubinämie).
Basierend auf einer Analyse potenzieller Risikofaktoren bei erwachsenen Patienten, die Mylotarg als Monotherapie erhalten hatten, bestand bei Patienten, die vor der Exposition gegenüber Gemtuzumab Ozogamicin eine HSCT erhalten hatten, eine 2.6x höhere Wahrscheinlichkeit (95% KI: 1.448-4.769) für das Auftreten einer VOD, verglichen mit Patienten ohne HSCT vor der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin. Bei Patienten, die eine HSCT nach der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin erhalten hatten, bestand eine 2.9x höhere Wahrscheinlichkeit (95% KI: 1.502-5.636) für das Auftreten einer VOD, verglichen mit Patienten ohne HSCT nach der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin. Bei Patienten, die zu Studienbeginn eine mittelschwere/schwere Leberfunktionsstörung aufwiesen, bestand eine 8.7x höhere Wahrscheinlichkeit (95% KI: 1.879-39.862) für das Auftreten einer VOD, verglichen mit Patienten ohne mittelschwere/schwere Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn.
Die Patienten sollten gemäss der Empfehlung in Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" im Hinblick auf eine Lebertoxizität überwacht werden. Die Behandlung der klinischen Zeichen und Symptome einer Lebertoxizität kann eine Therapieunterbrechung oder die Beendigung der Therapie mit Mylotarg erforderlich machen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Myelosuppression
In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, war eine Verminderung der Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vom Schweregrad 3/4 bei 131 (100%), 124 (96.1%) bzw. 131 (100%) Patienten zu beobachten.
Regeneration von Thrombozyten und Neutrophilen
Während der Induktionsphase der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 fand bei 109 (83.2%) und 99 (75.6%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 34 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 1 fand bei 92 (94.8%) und 71 (73.2%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 32 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 2 fand bei 80 (97.6%) und 70 (85.4%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 36.5 bzw. 43 d.
Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen von <50'000/mm3, die auch 45 d nach Beginn der Therapie bei ansprechenden Patienten (CR und unvollständige Regeneration der Thrombozytenzahl [CRp]) noch andauerte, trat bei 22 (20.4%) Patienten auf. Die Anzahl der Patienten mit persistierender Thrombozytopenie blieb über alle Behandlungszyklen hinweg ähnlich (8 [7.4%] Patienten in der Induktionstherapie, 8 [8.5%] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 1 und 10 [13.2%] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 2).
Während der Induktionsphase der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 fand bei 121 (92.4%) und 118 (90.1%) Patienten eine dokumentierte Erholung der Neutrophilenzahl auf ANC-Werte von 500/mm3 bzw. 1'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 1 der Therapie erreichten 94 (96.9%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 91 (94%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 21 bzw. 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 2 der Therapie erreichten 80 (97.6%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 79 (96.3%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 22 bzw. 27 d.
Infektionen
In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden (n=131), traten bei 102 (77.9%) Patienten schwere (Grad ≥3) Infektionen mit beliebiger Ursache auf. Ein behandlungsassoziierter Tod aufgrund eines septischen Schocks wurde bei 1 (0.8%) Patienten berichtet. Tödliche schwere Infektionen wurden bei 2 (1.53%) Patienten im Mylotarg-Arm und bei 4 (2.92%) Patienten im Kontrollarm berichtet.
Bei erwachsenen Patienten, welche eine fraktionierte Monotherapie erhalten haben, wurden schwere (Grad ≥3) Infektionen einschliesslich Infektionen mit tödlichem Verlauf beobachtet. Die häufigsten Grad 3/4-Infektionen waren Sepsis und Pneumonie.
Blutungsereignisse
In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 (n=131) wurden Blutungsereignisse eines beliebigen Schweregrades und vom Schweregrad 3/4 bei 118 (90.1%) bzw. 27 (20.6%) Patienten berichtet. Die häufigsten Blutungsereignisse vom Schweregrad 3 waren Hämatemesis (3.1%), Hämoptysen (3.1%) und Hämaturie (2.3%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 4 wurden bei 4 (3.1%) Patienten berichtet (gastrointestinale Blutung, Blutung und pulmonale alveoläre Blutung [2 Patienten]). Tödliche Blutungsereignisse wurden bei 3 (2.3%) Patienten berichtet (Zerebralhämatom, intrakranielles Hämatom und Subduralhämatom).
Bei erwachsenen Patienten, welche eine fraktionierte Monotherapie erhalten haben, wurden Blutungen/Blutungsereignisse sämtlicher Schweregrade einschliesslich Grad 3/4 berichtet. Es wurden keine tödlichen Blutungen/Blutungsereignisse berichtet.
Die Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen, Blutungen/Hämorrhagien oder anderen Auswirkungen einer Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder persistierender Thrombozytopenie, erfordert möglicherweise eine Verschiebung der Applikation oder die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht das Potenzial für eine Immunogenität.
Der Nachweis von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) ist in hohem Masse abhängig von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests. Die Inzidenz eines positiven Antikörpernachweises in einem Test kann durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich der Methodik des Tests, zirkulierender Konzentrationen des Arzneimittels, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probenahme, Begleitmedikation und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Mylotarg mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
In einer weiteren klinischen Studie wurde bei 50 erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD33-positiver AML die Entwicklung von ADA gegen Mylotarg untersucht.
Die Inzidenz von ADA und neutralisierender Antikörper (NAb, neutralising antibodies) lag bei 12.0% bzw. 2.0%. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Vorliegen von ADA keine statistisch signifikanten oder klinisch relevanten Wirkungen auf die PK des gesamten hP67.6-Antikörpers oder von konjugiertem Calicheamicin. Bei keinem Patienten traten Anaphylaxie, Überempfindlichkeit oder andere klinische Folgeerscheinungen im Zusammenhang mit ADA auf. Basierend auf der limitierten Datenlage konnte kein unmittelbarer Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von ADA und möglichen Auswirkungen auf die Sicherheit festgestellt werden.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mylotarg bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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