Präklinische Daten

Die meisten Beobachtungen in Toxizitätsstudien mit Tieren standen in Zusammenhang mit der pharmakologischen Aktivität von Apalutamid und betrafen die Fortpflanzungsorgane sowie die Milchdrüsen, Hypophyse, Nebennieren, den Thymus, hämatologische Parameter und das Serumcholesterin. Diese präklinischen Daten liefern keinen Hinweis auf spezielle Risiken für den Menschen.
Sicherheitspharmakologie
Apalutamid und sein Hauptmetabolit wurden im HERG Test als "low potency blocker" eingestuft.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Das Zentralnervensystem wurde als Zielorgan der Toxizität identifiziert. Apalutamid löste bei Tieren (Hunden und Mäusen) bei hohen Dosen Krampfanfälle aus (bei einer 5-fach höheren Exposition im Vergleich zur Exposition beim Menschen basierend auf der AUC). Der Befund konnte nicht direkt mit der pharmakologischen Aktivität erklärt werden. Diese Krampfanfälle sind sowohl Apalutamid als auch seinem aktiven Hauptmetaboliten M3 (N-Desmethyl-Apalutamid) zuzuschreiben, da beide die Blut-Hirn-Schranke passieren können und eine mögliche hemmende Wirkung auf den GABA-gesteuerten Chloridkanal zeigten.
Nach einer langfristigen Behandlung wurde in der Leber von Ratten eine hepatozelluläre Hypertrophie und in der Leber von männlichen Hunden eine Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie beobachtet, die mit einem erhöhten Spiegel der alkalischen Phosphatase und des Cholesterins einherging. 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid waren diese Serumveränderungen reversibel. Eine Rückbildung der Veränderungen der Gallengänge/Ovalzellen wurden nicht untersucht.
Mutagenität
Apalutamid induzierte im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) keine Mutationen und war weder im Chromosomenaberrationstest in vitro, noch im Mikronukleus- oder im Comet-Test in vivo (in Ratten) genotoxisch.
Kanzerogenität
Apalutamid war in einer 6-monatigen Studie mit männlichen transgenen (Tg.rasH2) Mäusen nicht kanzerogen, was für Apalutamid bzw. N-Desmethylapalutamid dem 1,2- bzw. 0,5-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der empfohlenen klinischen Dosierung von 240 mg/Tag entspricht. In einer 24-monatigen Studie zur Kanzerogenität bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurde Apalutamid oral über eine Schlundsonde in Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg/Tag (dies entspricht dem 0,2-, 0,7- bzw. 2,5-Fachen der AUC bei Patienten [Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis von 240 mg]) über einen Zeitraum von 100 Wochen verabreicht. Die neoplastischen Befunde, die mit Apalutamid in Verbindung gebracht wurden, umfassten eine erhöhte Inzidenz des Leydig-Zell-Adenoms und -Karzinoms des Hodens bei Dosierungen ab 5 mg/kg/Tag, des Adenokarzinoms und des Fibroadenoms der Mamma bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bzw. 50 mg/kg/Tag sowie des Follikelzelladenoms der Schilddrüse bei einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag. Diese Befunde wurden jedoch als spezifisch für die Ratte eingestuft und ihre Relevanz für den Menschen wurde daher als gering angesehen.
Reproduktionstoxizität
Ausgehend von den Ergebnissen aus Studien zur Toxikologie mit mehrfacher Gabe, die mit der pharmakologischen Aktivität von Apalutamid korrelierten, ergibt sich durch eine Behandlung mit Apalutamid vermutlich eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität.
In Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe bei männlichen Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) wurden bei ≥25 mg/kg/Tag bei Ratten (entspricht dem 1,4-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) und bei ≥2,5 mg/kg/Tag bei Hunden (entspricht dem 0,9-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) Atrophie, Aspermie/Hypospermie, Degeneration und/oder Hyperplasie oder Hypertrophie im Reproduktionssystem festgestellt. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (tubuloalveoläre Morphologie bei den Männchen und Hypertrophie mit Dilatation und Galactocele bei den Weibchen).
In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden nach 4-wöchiger Dosierung mit ≥25 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) eine Verringerung der Spermienkonzentration und -motilität sowie der Paarungs- und Fertilitätsraten (bei Paarung mit unbehandelten weiblichen Tieren) zusammen mit einem reduzierten Gewicht der sekundären Geschlechtsdrüsen und der Nebenhoden festgestellt. Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von ERLEADA konsistent. Die Auswirkungen auf männliche Ratten waren 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid reversibel.
In einer Studie zur Entwicklungstoxizität an Ratten wurde bei Dosen von 50 und 100 mg/kg/Tag ein früher Embryonalverlust beobachtet. Darüber hinaus wurde bei Dosen von ≥25 mg/kg/Tag (dem 2,3-Fachen der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) eine Störung der normalen embryofetalen Entwicklung festgestellt. Sie zeigte sich in einer Verkürzung des mittleren anogenitalen Abstands, einer fehlgebildeten (abgerundeten) Hypophyse und einigen Veränderungen am Skelett.
Weitere Daten
Apalutamid war in vitro nicht phototoxisch.