Unerwünschte WirkungenDie Sicherheit einer Selumetinib-Monotherapie wurde in einer zusammengefassten Population von 74 pädiatrischen Patienten (20–30 mg/m2 zweimal täglich, Kapseln) mit NF1 und inoperablem PN untersucht (NF1-PN pädiatrischer Pool). Dieser pädiatrische "Pool" von Patienten umfasste 50 Patienten in der SPRINT Phase II Studie, Stratum 1 und 24 Patienten in der SPRINT Phase I Studie. Zudem wurden Sicherheitsdaten von 137 erwachsenen Patienten mit NF1 und inoperablem PN aus der Phase-III-Studie KOMET (D134BC00011) berücksichtigt.
Die mediane Gesamtdauer der Behandlung mit Selumetinib im NF1-PN pädiatrischen Pool betrug etwa 55 Monate (Spanne: < 1 – < 97 Monate). Bei 61 % der Patienten betrug die Expositionsdauer gegenüber der Selumetinib-Therapie > 48 Monate und bei 16 % der Patienten > 72 Monate.
Die mediane Gesamtdauer der Behandlung mit Selumetinib bei erwachsenen Patienten mit NF1-PN betrug etwa 12 Monate (Spanne: < 1 – < 32 Monate). Bei 50.4 % der Patienten betrug die Expositionsdauer gegenüber der Selumetinib-Therapie < 12 Monate und bei 49.6 % der Patienten > 12 Monate.
Im pädiatrischen Pool (N = 74) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (Häufigkeit ≥ 10%) Erbrechen (87%), Diarrhö (81%), abdominale Schmerzen (77%), erhöhte CPK im Blut (77%), Übelkeit (77%), Hautausschlag (akneiform) (65%), trockene Haut (62%), Fieber (60%), asthenische Ereignisse (60%), Paronychie (57%), Stomatitis (55%), Hämoglobin vermindert (54%), nicht-akneähnliche Hautausschläge (51%), Albumin im Blut erniedrigt (51%), erhöhter AST (51%), Pruritus (47%), Haarveränderungen (39%), erhöhter ALT (39%), Obstipation (39%), Dermatitis (37%), Epistaxis (34%), Kreatinin im Blut erhöht (32%), Hämaturie (31%), peripheres Ödem (30%), Auswurffraktion vermindert (28%), Proteinurie (28%), Sinustachykardie (27%), Hautinfektion (23%), erhöhter Blutdruck (18%), verschwommenes Sehen (15%) und Gesichtsödem (11%). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Grad ≥ 3 waren Diarrhö (18%), Paronychie (14%), Erbrechen (12%), erhöhte CPK im Blut (10%), Fieber (8%), Hautausschlag (akneiform) (4%), Hautinfektion (4%), Hämoglobin reduziert (3%), ALT erhöht (3%), Dermatitis (3%), Hautausschlag (nicht-akneähnlich) (3%), Übelkeit (3%), abdominale Schmerzen (1%), Stomatitis (1%), AST erhöht (1%), Kreatinin im Blut erhöht (1%), Hämaturie (1%), trockene Haut (1%) und Auswurffraktion vermindert (1%).
Behandlungsunterbrechungen und Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Wirkungen wurden bei 82% bzw. 39% der Patienten berichtet. Die am häufigsten berichteten UAW, die zu einer Änderung der Selumetinib-Dosis führten, waren Erbrechen (32%), Paronychie (23%), Übelkeit (19%), Diarrhöe (15%) und Fieber (11%). Ein permanentes Absetzen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde bei 12% der Patienten berichtet.
Unter den erwachsenen Patienten von NF1-PN waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade (Inzidenz ≥ 20 %) akneiforme Hautausschläge (54,7 %), erhöhte CPK im Blut (37,2 %), Diarrhö (29,9 %), nicht-akneiforme Hautausschläge (27,0 %) und Erbrechen (19,7%).
Unerwünschte Wirkungen, die zu Dosisunterbrechungen und -reduzierungen führten, wurden bei 31,0 % bzw. 16,9 % der Patienten gemeldet. Bei insgesamt 24,8 % der Patienten führten unerwünschte Wirkungen zu einer Dosisanpassung von Selumetinib (entweder Dosisunterbrechungen oder -reduzierungen). Die einzige Nebenwirkung, die zu einer Dosisanpassung (Inzidenz ≥ 5 %) von Selumetinib führte, war ein Anstieg der CPK im Blut (5,8 %). Die unerwünschten Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, wurden bei 1,5 % der Patienten gemeldet.
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen von Grad ≥ 3 waren ein Anstieg der CPK im Blut (7 %), Paronychie (3 %) und akneiforme Hautausschläge (2 %).
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 6 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die in den Selumetinib-Studien bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit NF1-PN festgestellt wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind nach Systemorganklasse (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der einzelnen SOC sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschliesslich isolierter Berichte.
Tabelle 6 In den Selumetinib-NF1-PN-Studien gemeldete unerwünschte Arzneimittelwirkungen
MedDRA SOC und Pädiatrischer Pool KOMET-Studie b (N =
MedDRA-Begriff a (N = 74) 137)
Gesamthäufig- keit Häufigkeit von Gesamthäufigkeit Häufigkeit von
(Alle CTCAE-Grade) c CTCAE-Grad 3 und (Alle CTCAE-Grade) c CTCAE-Grad 3 und
höher d höher e
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Hämoglobin erniedrig Sehr häufig (54 %) Häufig (3 %) Sehr häufig (11 %) Häufig (2 %)
t*
Herzerkrankungen
Auswurffraktion Sehr häufig (28 %) Häufig (1 %) Häufig (7 %) Häufig (1 %)
vermindert^
Sinustachykardie Sehr häufig (27 %) - - -
Augenerkrankungen
verschwommenes Sehr häufig (15 %) - Häufig (4 %) -
Sehen^
Retinale Pigmentepit Gelegentlich - Gelegentlich -
helablösung (RPED)/
Zentralseröse
Retinopathie (CSR)*
††
Retinaler Venenversc Gelegentlich - Gelegentlich -
hluss (RVO)*††
Leber- und Gallenerk
rankungen
AST erhöht Sehr häufig (51 %) Häufig (1 %) Sehr häufig (12 %) Häufig (1 %)
ALT erhöht Sehr häufig (39 %) Häufig (3 %) Sehr häufig (11 %) Häufig (1 %)
Infektionen
Hautinfektion * Sehr häufig (23 %) Häufig (4 %) Häufig (6 %) Häufig (2 %)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Albumin im Blut Sehr häufig (51 %) - Häufig (2 %) -
erniedrigt *
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
CPK im Blut erhöht^ Sehr häufig (77 %) Sehr häufig (10 %) Sehr häufig (37 %) Häufig (7 %)
Atemwegs-, Brustkorb
- und Mittelfellerkr
ankungen
Nasenbluten Sehr häufig (34 %) - Häufig (2 %) -
Dyspnoe * Häufig (8 %) - Häufig (3 %) Häufig (1 %)
Magen-Darm-Erkrankun
gen
Erbrechen^ Sehr häufig (87 %) Sehr häufig (12 %) Sehr häufig (20 %) -
Diarrhö^ Sehr häufig (81 %) Sehr häufig (18 %) Sehr häufig (30 %) -
Übelkeit^ Sehr häufig (77 %) Häufig (3 %) Sehr häufig (17 %) -
Abdominale Schmerzen Sehr häufig (77 %) Häufig (1 %) Sehr häufig (10 %) Häufig (2 %)
*
Stomatitis ^* Sehr häufig (55 %) Häufig (1 %) Sehr häufig (14 %) Häufig (1 %)
Obstipation Sehr häufig (39 %) - Sehr häufig (10 %) -
Mundtrockenheit Häufig (5 %) - Häufig (6 %) -
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utgewebes
Hautausschläge Sehr häufig (65 %) Häufig (4 %) Sehr häufig (55 %) Häufig (2 %)
(akneiform) ^*
Trockene Haut Sehr häufig (62 %) Häufig (1 %) Sehr häufig (13 %) -
Paronychie ^ Sehr häufig (57 %) Sehr häufig (14 %) Sehr häufig (17 %) Häufig (3 %)
Hautausschläge Sehr häufig (51 %) Häufig (3 %) Sehr häufig (27 %) Häufig (1 %)
(nicht akneiform) ^*
Pruritus Sehr häufig (47 %) - Häufig (7 %) -
Haarveränderungen ^* Sehr häufig (39 %) - Sehr häufig (18 %) -
Dermatitis * Sehr häufig (37 %) Häufig (3 %) Häufig (4 %) -
Allgemeine Erkrankun
gen
Fieber Sehr häufig (60 %) Häufig (8 %) Häufig (5 %) Häufig (1 %)
Asthenische Ereignis Sehr häufig (60 %) - Sehr häufig (15 %) -
se *
Periphere Ödeme * Sehr häufig (30 %) - Sehr häufig (16 %) -
Gesichtsödem * Sehr häufig (11 %) - Häufig (4 %) -
Erkrankungen der
Nieren- und Harnwege
Kreatinin im Blut Sehr häufig (32 %) Häufig (1 %) Häufig (2 %)
erhöht
Hämaturie Sehr häufig (31 %) Häufig (1 %) Häufig (2 %) -
Proteinurie Sehr häufig (28 %) - - -
Gefässerkrankungen
Erhöhter Blutdruck * Sehr häufig (18 %) - Häufig (4 %) Häufig (2 %)
a Daten des NF1-PN pädiatrischen Pools (N = 74) stammen aus SPRINT Phase I (D1532C00057, N = 24), SPRINT Phase II, Stratum 1 (D1532C00057, N = 50). In der UAW-Tabelle 6 wird der prozentuale Anteil der Häufigkeit auf die nächste ganze Zahl aufgerundet.
b Die Daten des NF1-PN Adult Pool stammen aus der KOMET-Studie (D134BC00001, N = 137). In der UAW-Tabelle 6 wird der prozentuale Anteil der Häufigkeit auf die nächste ganze Zahl aufgerundet.
c Gemäss den „Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)“ des National Cancer Institute (NCI) verwendeten alle Studien CTCAE v5.0, mit Ausnahme der pädiatrischen SPRINT-Studie, die CTCAE v4.03 verwendete.
d Alle Ereignisse waren CTCAE-Grad 3, mit Ausnahme von zwei CTCAE-Grad-4-Ereignissen mit erhöhtem Blut-CPK und einem CTCAE-Grad-4-Ereignis mit erhöhtem Blut-Kreatinin. Es gab keine Todesfälle.
e Alle Ereignisse waren CTCAE-Grad 3, mit Ausnahme eines CTCAE-Grad-4-Ereignisses mit Fieber und vier CTCAE-Grad-4-Ereignissen mit erhöhtem CPK-Wert im Blut. Es gab keine Todesfälle.
In der SPRINT-Studie wurden alle Laboranomalien als UEs gemeldet. In anderen Studien, die in den NF1-PN-Pool für Kinder und in KOMET Studie aufgenommen wurden, wurden Laboranomalien nur dann als UE gemeldet, wenn sie die SAE-Kriterien erfüllten, zum Abbruch der Studie führten oder nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch relevant waren.
CPK = Kreatinphosphokinase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ALT = Alanin-Aminotransferase.
^ Siehe Beschreibung der ausgewählten Nebenwirkungen
†† UAWs, die in anderen klinischen Studien bei erwachsenen Patienten (N = 347) mit verschiedenen Tumorarten unter Behandlung mit Selumetinib 75 mg zweimal täglich festgestellt wurden. Diese UAWs sind in der pädiatrischen oder erwachsenen Population mit NF1 und inoperablen PN nicht berichtet worden.
* UAW, die auf der Gruppierung einzelner bevorzugter Begriffe (PT) basieren:
Abdominale Schmerzen: Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Abdominalbeschwerden, gastrointestinale Schmerzen
Asthenische Ereignisse: Müdigkeit, Asthenie
Albumin im Blut verringert: Hypoalbuminämie, Blutalbumin verringert
CSR/RPED: Ablösung des makulären retinalen Pigmentepithels, Chorioretinopathie
Dermatitis: Dermatitis, atopische Dermatitis, Windeldermatitis, Ekzem, seborrhoische Dermatitis, Hautreizung, bullöse Dermatitis, KontaktdermatitisDyspnoe: Belastungsdyspnoe, Dyspnoe, Dyspnoe in Ruhe
Gesichtsödem: Periorbitales Ödem, Gesichtsödem, Lippenschwellung, Augenlidödem, Schwellung im Gesicht
Hämoglobin verringert: Anämie, Hämoglobin verringert
Haarveränderungen: Alopezie, Veränderung der Haarfarbe
Erhöhter Blutdruck: Hypertonie, erhöhter Blutdruck
Periphere Ödeme: periphere Ödeme, Ödeme, lokalisierte Ödeme, periphere Schwellungen
RVO: Retinale Gefässstörung, retinaler Venenverschluss, retinale Venenthrombose
Hautausschläge (akneiform): Dermatitis acneiformis, Akne, Follikulitis
Hautausschläge (nicht akneiform): makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, juckender Ausschlag
Hautinfektion: Hautinfektion; Abszess; Zellulitis; Impetigo; Staphylokokken-Hautinfektion
Stomatitis: Stomatitis, Mundgeschwür, Aphthen, Zahnfleischschwellung
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
In der SPRINT Studie wurde eine Reduktion der LVEF (PT: Auswurffraktion verringert) bei 21 (28 %) Patienten berichtet; die Mehrheit der Fälle waren Grad 2, asymptomatisch und führten zu keinem Behandlungsabbruch; zwei Fälle führten zu einer Behandlungsunterbrechung und dann zu einer Dosisreduktion. 17 von den 21 Patienten hatten sich erholt, für 4 Patienten wurde der Ausgang nicht berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 441 Tage (mediane Dauer 108 Tage). Bei der Mehrzahl der berichteten Reduktionen der LVEF lag eine Verringerung des Wertes gegenüber dem Ausgangswert vor (≥ 10% Reduktion). Die Werte lagen jedoch zu jedem Zeitpunkt im Normbereich.
Patienten mit einer LVEF unterhalb des institutionellen LLN bei Studienbeginn wurden nicht in die pivotalen Studien aufgenommen. Darüber hinaus wurde eine kleine Anzahl von schwerwiegenden Fällen einer Reduktion der LVEF im Zusammenhang mit Selumetinib bei pädiatrischen Patienten berichtet, die an einem Expanded-Access-Programm teilnahmen. Zur klinischen Behandlung einer LVEF-Reduktion, siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Unter den erwachsenen Patienten mit NF1-PN (N = 137) wurde bei 10 (6,5 %) Patienten eine LVEF-Reduktion (PT: Ejektionsfraktion verringert) gemeldet; darunter bei einem dieser Patienten (0,7 %) eine Nebenwirkung des Schweregrads 3 gemäss CTCAE. Bei 2 (1,5 %) Patienten führte die LVEF-Reduktion zu einer Dosisunterbrechung. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten sich 7 der 10 Patienten erholt. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer LVEF-Reduktion betrug 169 Tage (ca. 6 Monate) [mediane Dauer 112,5 Tage (ca. 4 Monate)].
Okuläre Toxizität
In der SPRINT Studie traten bei 15 (20 %) der 74 pädiatrischen Patienten, die Koselugo erhielten, verschwommenes Sehen, Photophobie, Katarakte und okuläre Hypertonie auf. Verschwommenes Sehen hatte bei 2 (2,7 %) der Patienten eine Unterbrechung der Behandlung zur Folge. Die okuläre Toxizität klang bei 13 (87 %) der 15 Patienten wieder ab. Alle Nebenwirkungen wurden ohne Dosisreduktion behandelt. Zur klinischen Behandlung von neu auftretenden Sehstörungen, siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" . Zusätzlich wurde ein einzelnes Ereignis einer RPED bei einem pädiatrischen Patienten gemeldet, der eine Selumetinib-Monotherapie (25 mg/m2 zweimal täglich) im Rahmen einer extern gesponserten pädiatrischen Studie zur Behandlung eines pilozystischen Astrozytoms mit Beteiligung des optischen Signalwegs erhielt (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Unter den erwachsenen Patienten mit NF1-PN (N = 137) wurde bei 5 (4 %) Patienten ein CTCAE-Ereignis von Grad 1 mit verschwommenem Sehen gemeldet. Bei einem Patienten (0,7 %) war eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Alle Ereignisse wurden ohne Dosisreduktion behandelt und zum Zeitpunkt der Analyse hatten sich alle 5 Patienten erholt.
Verschwommenes Sehen, Katarakte und Glaskörpertrübungen traten bei 8 (6 %) von 137 erwachsenen Patienten im NF1-PN Erwachsenen-Pool, die Koselugo erhielten, auf. Die okuläre Toxizität klang bei 100 % von 8 Patienten wieder ab.
Paronychie
Paronychie wurde in der SPRINT-Studie bei 42 Patienten (57%) berichtet; die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie des höchsten Grades betrug 574 Tage und die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 50 Tagen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und wurde mit unterstützender oder symptomatischer Therapie und Dosisreduktion behandelt. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 10 Patienten (14%) auf. Bei 16 Patienten wurde die Verabreichung von Selumetinib wegen eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie unterbrochen; bei 7 dieser Patienten folgte auf die Behandlungsunterbrechung eine Dosisreduktion (bei 2 Patienten war eine zweite Dosisreduktion erforderlich). Bei einem Patienten (1,4%) führte das Ereignis zum Absetzen der Behandlung. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten sich 39 der 42 Patienten erholt.
Unter den erwachsenen Patienten mit NF1-PN (N = 137) wurde bei 23 (17 %) Patienten eine Paronychie gemeldet. Die mittlere Zeit bis zum ersten Auftreten einer Paronychie mit maximalem CTCAE-Grad betrug 206 Tage (ca. 7 Monate) und die mittlere Dauer des Ereignisses betrug 63 Tage (ca. 2 Monate). 19 (13,9 %) Patienten hatten einen maximalen CTCAE-Grad von 1 oder 2. Ereignisse des Grades 3 traten bei 4 (3 %) Patienten auf. Ein Patient (0,7 %) musste die Behandlung aufgrund einer Paronychie unterbrechen, und bei 3 Patienten (2,2 %) führte eine Paronychie zu einer Dosisreduktion. Bei keinem der Patienten führte eine Paronychie zu einem Abbruch der Behandlung. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten sich 11 der 23 Patienten erholt.
Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut
Unerwünschte Ereignisse von CPK-Erhöhung im Blut traten bei 57 Patienten (77%) in der SPRINT-Studie auf. Die Zeit bis zum ersten Auftreten einer CPK-Erhöhung des höchsten Grades betrug im Median 112 Tage, die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 142 Tagen. Die Mehrzahl der Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und bei zwei Patienten (2,7 %) war eine Behandlungsunterbrechung erforderlich. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 7 Patienten (9,5%) auf. Zwei Ereignisse von Grad 4 führten zu einer Behandlungsunterbrechung und nachfolgender Dosisreduktion. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten sich 48 der 57 Patienten erholt.
Bei den erwachsenen Patienten mit NF1-PN (N = 137) traten bei 51 (37 %) Patienten unerwünschte Ereignisse in Form eines Anstiegs der CPK im Blut auf. Die mittlere Zeit bis zum ersten Auftreten einer CPK-Erhöhung des höchsten CTCAE-Gradesbetrug 103 Tage (ca. 3 Monate), und die mittlere Dauer der Ereignisse betrug 122 Tage (ca. 4 Monate). 42 Patienten (30,7 %) hatten einen maximalen CTCAE-Grad von 1 oder 2. Bei 5 (3,6 %) Patienten traten Ereignisse mit maximalem CTCAE-Grad 3 auf, und bei 4 (2,9 %) Patienten traten Ereignisse mit CTCAE-Grad 4 auf. Bei 6 Patienten kam es zu einem Anstieg der CPK im Blut, was zu Dosisunterbrechungen führte, und bei 3 Patienten war eine Dosisreduzierung erforderlich. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten sich 21 der 51 Patienten erholt.
Gastrointestinale Toxizitäten
Die am häufigsten berichteten gastrointestinalen (GI-)Reaktionen in der SPRINT Studie waren Erbrechen (64 Patienten, 87%), Diarrhö (60 Patienten, 81%), Übelkeit (57 Patienten, 77%) und Stomatitis (41 Patienten, 55%). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2 und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.
Ereignisse von Grad 3 wurden für Diarrhö (11 Patienten, 15%), Übelkeit (2 Patienten, 2,7%) und Erbrechen (7 Patienten, 9,5%) berichtet. Bei einem Patienten (1,4%) hatte Diarrhö eine Dosisreduktion und ein darauf folgendes Absetzen der Behandlung zur Folge. Eine Dosisreduktion war bei zwei Patienten (2,7 %) mit Stomatitis erforderlich. Ein Ereignis von Übelkeit und ein Ereignis von Stomatitis führten zum Abbruch der Behandlung. Bei unerwünschten Ereignissen von Erbrechen war weder eine Dosisreduktion noch ein Behandlungsabbruch erforderlich. Ereignisse von Grad ≥4 wurden nicht berichtet. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten sich 66 der 71 Patienten erholt.
Bei den erwachsenen Patienten mit NF1-PN (N = 137) waren Diarrhö (41 Patienten, 30 %), Erbrechen (27 Patienten, 20 %), Übelkeit (23 Patienten, 17 %) und Stomatitis (19 Patienten, 14 %) die am häufigsten gemeldeten gastrointestinalen (GI) Ereignisse. Die meisten dieser Ereignisse waren CTCAE-Grad 1 oder 2. Bei einem Patienten (0,7 %) wurde ein CTCAE-Ereignis von Grad 3 für Stomatitis gemeldet. Bei jeweils 2 Patienten (1,5 %) mit Übelkeit und Erbrechen und bei jeweils 1 Patienten (0,7 %) mit Diarrhö und Stomatitis war eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Bei jeweils einem Patienten (0,7 %), bei dem eine unerwünschte Arzneimittelwirkung in Form von Übelkeit und Stomatitis auftrat, wurde die Dosis reduziert. Ein Patient berichtete über Übelkeit, die zum Abbruch der Behandlung führte.
Hauttoxizitäten
Akneiformer Hautausschlag wurde in der SPRINT-Studie bei 45 Patienten (61%) beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 55 Tage; mediane Dauer des Ereignisses vom höchsten CTCAE-Grad 176 Tage). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2, wurde bei postpubertären (> 12 Jahre alten) Patienten beobachtet und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion. Ereignisse des Grades 3 wurden bei 3 Patienten (4%) berichtet.
Andere (nicht-akneiforme) Hautausschläge wurden bei 39 Patienten (53%) in der Pivotalstudie beobachtet und entsprachen überwiegend Grad 1 oder 2.
Bei den erwachsenen Patienten mit NF1-PN (N = 137) wurden bei 75 (54,7 %) Patienten Hautausschläge (akneiform) beobachtet [mittlere Zeit bis zum Auftreten 12 Tage; mittlere Dauer von 124 Tagen (ca. 4 Monate) für das Ereignis mit dem höchsten CTCAE-Grad]. 72 (53 %) Patienten berichteten über Nebenwirkungen mit dem höchsten CTCAE-Grad 1 oder 2. Bei 3 (2,2 %) Patienten wurden Ereignisse des CTCAE-Grades 3 gemeldet. Bei 3 Patienten (2,2 %) führten akneiforme Hautausschläge zu einer Behandlungsunterbrechung und bei jeweils 2 Patienten (1,5 %) führten akneiforme Hautausschläge zu einer Dosisreduktion oder zum Abbruch der Behandlung. Hautausschläge (nicht akneiform) wurden bei 37 (27 %) Patienten beobachtet und waren überwiegend (36 Patienten, 26,3 %) vom CTCAE-Grad 1 oder 2.
Haarveränderungen
In der SPRINT-Studie traten bei 29 Patienten (39%) Haarveränderungen auf (berichtet als Haaraufhellung [PT: Änderungen der Haarfarbe] und Haarausfall [PT: Alopezie]). Im pädiatrischen Pool traten bei 14 Patienten (19%) während der Behandlung beide Ereignisse auf, bei 22 Patienten (30%) trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Alopezie und bei 21 Patienten (28%) mindestens ein Ereignis von Haarfarbenveränderung auf. Alle Fälle entsprachen Grad 1 und erforderten weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.
Bei den erwachsenen Patienten von NF1-PN (N = 137) traten bei 24 (18 %) Patienten als unerwünschte Ereignisse Haarveränderungen auf [gemeldet als (PT: Haarfarbenveränderungen) bei 6 (4,4 %) Patienten und Ausdünnung der Haare (PT: Alopezie) bei 20 (14,6 %) Patienten]. Alle Fälle waren entweder CTCAE-Grad 1 oder CTCAE-Grad 2. Bei einem (0,7 %) Patienten wurde eine Dosisunterbrechung und bei zwei (1,5 %) Patienten eine Dosisreduktion gemeldet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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