Pharmakokinetik

Absorption
Pharmakokinetische Daten deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure bei oraler Gabe als Nilemdo 180 mg Tabletten nach einer medianen Zeit von 3,5 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht. Die pharmakokinetischen Parameter von Bempedoinsäure werden als Mittelwerte (Standardabweichung [SD]) dargestellt, sofern nichts anderes angegeben. Bempedoinsäure ist ein Prodrug, das intrazellulär durch ACSVL1 zu ETC-1002-CoA aktiviert wird. Nach Mehrfachdosierung bei Patienten mit Hypercholesterinämie lagen die Cmax und AUC von Bempedoinsäure im Steady-State bei 24,8 (6,9) Mikrogramm/ml bzw. 348 (120) Mikrogramm h/ml. Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure im Steady-State war im Bereich von 120 mg bis 220 mg linear. Nach wiederholter Gabe der empfohlenen Dosis gab es keine zeitabhängigen Änderungen der Pharmakokinetik von Bempedoinsäure, und der Steady-State von Bempedoinsäure wurde nach 7 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Bempedoinsäure betrug ca. 2,3.
Die gleichzeitige Gabe zusammen mit Nahrung hatte keine Auswirkungen auf die orale Bioverfügbarkeit von Bempedoinsäure bei Verabreichung als Nilemdo 180 mg Tabletten.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Bempedoinsäure betrug 18 l. Bempedoinsäure war zu 99,3 %, die glukuronidierte Form zu 98,8 % und der aktive Metabolit ESP15228 zu 99,2 % an Plasmaproteine gebunden. Bempedoinsäure geht nicht in Erythrozyten über.
Metabolismus
Der Haupteliminationsweg für Bempedoinsäure ist die Verstoffwechselung zum Acylglukuronid. Ausserdem wird Bempedoinsäure durch eine Aldo-Keto-Reduktase reversibel in einen aktiven Metaboliten (ESP15228) umgewandelt. Das mittlere AUC-Verhältnis des Metaboliten ESP15228 zur Ausgangssubstanz im Plasma nach wiederholter Dosisgabe betrug 18 % und blieb im weiteren Verlauf konstant. Sowohl Bempedoinsäure als auch ESP15228 werden in vitro durch UGT2B7 in inaktive Glukuronidkonjugate umgewandelt. Bempedoinsäure, ESP15228 und deren konjugierte Formen wurden im Plasma nachgewiesen, wobei Bempedoinsäure für den grössten Anteil (46 %) der AUC0-48h verantwortlich war, während deren Glukuronid den zweitgrössten Anteil (30 %) stellte. ESP15228 und sein Glukuronid trugen 10 % bzw. 11 % zur Plasma-AUC0-48h bei.
Cmax und AUC des gleichwertig aktiven Metaboliten (ESP15228) von Bempedoinsäure im Steady-State lagen bei 3,0 (1,4) Mikrogramm/ml bzw. 54,1 (26,4) Mikrogramm∙h/ml. ESP15228 hatte basierend auf der systemischen Exposition und seinen pharmakokinetischen Eigenschaften wahrscheinlich einen geringfügigen Anteil an der klinischen Gesamtaktivität von Bempedoinsäure.
Elimination
Die Steady-State-Clearance (CL/F) von Bempedoinsäure, die anhand einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei Patienten mit Hypercholesterinämie ermittelt wurde, betrug 12,1 ml/min nach einmal täglicher Gabe; die renale Clearance von unveränderter Bempedoinsäure machte weniger als 2 % der Gesamt-Clearance aus. Die mittlere (SD) Halbwertszeit von Bempedoinsäure beim Menschen betrug im Steady-State 19 (10) Stunden.
Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 240 mg Bempedoinsäure (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) wurden 62,1 % der Dosis (Bempedoinsäure und deren Metaboliten) im Urin wiedergefunden, überwiegend als Acylglukuronid-Konjugat von Bempedoinsäure, und 25,4 % wurden in den Fäzes wiedergefunden. Insgesamt weniger als 5 % der verabreichten Dosis wurde als unveränderte Bempedoinsäure in den Fäzes und im Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure und deren Metabolit (ESP15228) wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion oder leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) nach Gabe einer Einzeldosis untersucht (n = 8/Gruppe). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion waren die mittlere Cmax und AUC von Bempedoinsäure bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 11 % bzw. 22 % und bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 14 % bzw. 16 % erniedrigt. Es ist nicht zu erwarten, dass dies zu einer verminderten Wirksamkeit führt.
Bempedoinsäure wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure wurde in Einzeldosisstudien und pharmakokinetischen Populationsanalysen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen unterschiedlicher Schweregrade untersucht. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion war die AUC von Bempedoinsäure bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung um das 1,4-Fache bis 2,2-Fache erhöht.
Die AUC von Bempedoinsäure bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), denen Bempedoinsäure (Einzeldosis von 180 mg) 1 Stunde vor der Hämodialyse (HD) verabreicht wurde, und bei Patienten mit ESRD, die Bempedoinsäure 23 Stunden nach der HD erhielten, war im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 1,47-Fache (90%-KI: 1,01, 2,15) bzw. 1,75-Fache (90%-KI: 1,15, 2,68) erhöht. Auf die renale Ausscheidung entfällt nur ein geringfügiger Teil der Gesamtausscheidung von unveränderter Bempedoinsäure (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik», Elimination), und in Einzeldosisstudien bei einem Spektrum von Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bis zu Patienten mit ESRD unter HD lagen die geometrischen Mittelwerte der AUC-Exposition im Bereich von 392 bis 480 Mikrogramm∙h/ml.
Alter, Gewicht, Geschlecht, Ethnische Herkunft
Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure wurde weder durch Alter, Geschlecht oder ethnische Herkunft beeinflusst. Das Körpergewicht war eine statistisch signifikante Kovariable. Das unterste Quartil des Körpergewichts (<73 kg) war mit einer etwa 30 % grösseren Exposition assoziiert. Die erhöhte Exposition war nicht klinisch signifikant, und es werden keine gewichtsbezogenen Dosisanpassungen empfohlen.