PharmakokinetikDie pharmakokinetischen Eigenschaften von REKAMBYS wurden bei gesunden und bei HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht.
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Tabelle 17: Pharmakokinetische Parameter von Rilpivirin nach einmal täglicher oraler Einnahme und nach initialen, monatlichen oder alle zwei Monate erfolgenden intramuskulären Injektionen von REKAMBYS bei Erwachsenen
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Dosierungsphase
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Dosierungsschema
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Plasma-RPV-PK-Parameter
Geometrischer Mittelwert (5.und 95. Perzentil)
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AUC(0-tau)b
(ng•h/ml)
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Cmax
(ng/ml)
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Ctaub
(ng/ml)
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Orale Einleitungc
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25 mg PO
einmal täglich
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2083
(1125, 3748)
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116
(49, 244)
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79
(32, 177)
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Anfangsinjektiona,d
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900 mg IM
Anfangsdosis
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44842
(21712, 87575)
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144
(94, 221)
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42
(22, 79)
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Monatliche
Injektiona,e
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600 mg IM
einmal monatlich
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68324
(39042, 118111)
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121
(68, 210)
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86
(50, 147)
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Injektion
alle 2 Monatea,e
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900 mg IM
alle 2 Monate
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132450
(76638, 221783)
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138
(81, 228)
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69
(38, 119)
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a.Basierend auf individuellen Post-hoc-Schätzungen aus dem pharmakokinetischen Modell der Rilpivirin-i.m.-Population (gepoolte Daten der Studien FLAIR, ATLAS und ATLAS-2M).
b.tau ist das Dosierungsintervall: 24 Stunden für orale; 1 oder 2 Monate für monatliche oder zweimonatliche i.m.-Injektionen.
c.Für orales Rilpivirin repräsentiert Ctau die beobachteten gepoolten Daten der Studien FLAIR, ATLAS und ATLAS-2M, AUC(0-tau) und Cmax repräsentieren pharmakokinetische Daten aus Phase-III-Studien mit oralem Rilpivirin.
d.Bei Anwendung mit oraler Einleitung spiegelt die Cmax der Initiierungsinjektion in erster Linie die orale Dosierung wider, da die erste Injektion am selben Tag wie die letzte orale Dosis angewendet wurde. Bei Anwendung ohne orale Einleitung (direkt mit Injektion, n = 110) betrug der beobachtete geometrische Mittelwert (5.; 95. Perzentil) der Cmax von Rilpivirin (1 Woche nach der Initiierungsinjektion) 68 ng/ml (28; 220) und die Ctau 49 ng/ml (18; 138).
e.Daten der Woche 48.
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Absorption
REKAMBYS weist eine durch die Absorption begrenzte (Flip-Flop-) Kinetik auf, die sich aus der langsamen Absorption aus dem Gesässmuskel in den systemischen Kreislauf ergibt und zu anhaltenden Rilpivirin-Konzentrationen im Plasma führt.
Nach einer intramuskulären Einzeldosis sind Rilpivirin-Konzentrationen im Plasma am ersten Tag nachweisbar und erreichen nach 3 bis 4 Tagen (Medianwert) einen Höchstwert. Rilpivirin wurde nach Gabe einer Einzeldosis REKAMBYS bis zu 52 Wochen lang oder länger im Plasma nachgewiesen. Nach monatlichen oder alle 2 Monate verabreichten Injektionen für die Dauer von 1 Jahr ist die Steady-State Exposition von Rilpivirin zu ungefähr 80 % erreicht.
Die Exposition von Rilpivirin im Plasma steigt nach einmaliger und wiederholter i. m. Injektion von Dosen zwischen 300 und 1200 mg proportional oder geringfügig unterproportional zur Dosis an.
Distribution
Rilpivirin ist in vitro zu ungefähr 99,7 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das typische scheinbare Volumen des zentralen Kompartiments (Vc/F) für Rilpivirin nach i. m. Gabe auf 132 l geschätzt.
Rilpivirin ist in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) vorhanden. Bei HIV-1-infizierten Patienten unter Behandlung mit i.m. Rilpivirin plus i.m. Cabotegravir betrug das mediane Verhältnis zwischen der CSF- und der Plasmakonzentration von Rilpivirin (n = 16) 1,07 bis 1,32 % (Bereich: nicht quantifizierbar bis 1,69 %).
Metabolismus
Biotransformation
In-vitro-Versuche weisen darauf hin, dass Rilpivirin hauptsächlich einer oxidativen Metabolisierung durch das Cytochrom-P450-3A-System (CYP3A-System) unterliegt.
Elimination
Die mittlere scheinbare Halbwertszeit von Rilpivirin nach Gabe von REKAMBYS ist durch die Absorptionsrate begrenzt und wurde auf 13 bis 28 Wochen geschätzt.
Die scheinbare Plasma-Clearance (CL/F) von Rilpivirin nach Gabe von REKAMBYS beträgt schätzungsweise 5,08 l/h.
Nach Gabe einer Einzeldosis von oralem 14C-Rilpivirin wurden im Durchschnitt 85 % der Radioaktivität in den Fäzes und 6,1 % im Urin detektiert. In den Fäzes lag der Anteil des unveränderten Rilpivirins bei durchschnittlich 25 % der verabreichten Dosis. Im Urin wurden nur Spuren von unverändertem Rilpivirin (< 1 % der Dosis) detektiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Rilpivirin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) jeweils mit 8 gematchten Kontrollen verglichen wurden, war die Verfügbarkeit von oralem Rilpivirin bei mehrfacher oraler Gabe bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung 47 % höher und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung 5 % höher. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde REKAMBYS nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die renale Elimination von Rilpivirin ist vernachlässigbar. Daher ist davon auszugehen, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Elimination von Rilpivirin gering ist. Weil Rilpivirin in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass es durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse in wesentlichem Umfang entfernt wird.
Ältere Patienten
Es wurde kein klinisch relevanter Einfluss des Alters auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach intramuskulärer Gabe festgestellt. Die pharmakokinetischen Daten für Rilpivirin bei Patienten über 65 Jahren sind begrenzt.
Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Populationsanalysen ergaben keine klinisch relevanten Expositionsunterschiede zwischen jugendlichen Teilnehmenden (mindestens 12 Jahre alt und mindestens 35 kg Körpergewicht) und HIV-1-infizierten bzw. nicht infizierten erwachsenen Teilnehmenden. Daher ist bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht von ≥35 kg keine Dosisanpassung erforderlich.
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Tabelle 18: Pharmakokinetische Parameter von Rilpivirin nach einmal täglicher oraler Einnahme und nach initialen, monatlichen oder alle zwei Monate erfolgenden intramuskulären Injektionen von REKAMBYS bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥35 kg)
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Dosierungsphase
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Dosierungsschema
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Plasma-RPV-PK-Parameter
Geometrischer Mittelwert (5.und 95. Perzentil)
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AUC(0-tau)b
(ng•h/ml)
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Cmax
(ng/ml)
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Ctaub
(ng/ml)
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Orale Einleitungc
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25 mg PO
einmal täglich
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2389
(1259, 4414)
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144
(81, 234)
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76
(28, 184)
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Anfangsinjektiona,d
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900 mg IM
Anfangsdosis
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35259
(20301, 63047)
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135
(86, 211)
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37
(22, 59)
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Monatliche
Injektiona,e
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600 mg IM
einmal monatlich
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84280
(49444, 156987)
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146
(85, 269)
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109
(65, 202)
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Injektion
alle 2 Monatea,f
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900 mg IM
alle 2 Monate
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110686
(78480, 151744)
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108
(68, 164)
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62
(45, 88)
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a.Basierend auf individuellen Post-hoc-Schätzungen aus dem pharmakokinetischen Modell der Rilpivirin-i.m.-Population (MOCHA, IMPAACT 2017).
b.tau ist das Dosierungsintervall: 24 Stunden für orale; 1 oder 2 Monate für monatliche oder zweimonatliche i.m.-Injektionen.
c.Die PK-Werte der oralen Einleitungsphase stellen den Steady State dar.
d.Bei Anwendung mit oraler Einleitung spiegelt die Cmax der Initiierungsinjektion in erster Linie die orale Dosierung wider, da die erste Injektion am selben Tag wie die letzte orale Dosis angewendet wurde; die AUCtau und der Ctau-Wert in Woche 4 spiegeln jedoch die erste Injektion wider.
e.monatliche Injektion: 11. i.m. Injektion von langwirksamem Rilpivirin (40 – 44 Wochen nach der Initiierungsinjektion).
f.zweimonatliche Injektion: 6. i.m. Injektion von langwirksamem Rilpivirin (36 – 44 Wochen nach der Initiierungsinjektion).
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Geschlecht
Es wurden zwischen Männern und Frauen keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Verfügbarkeit von Rilpivirin nach intramuskulärer Gabe festgestellt.
Ethnizität
Es wurde kein klinisch relevanter Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach intramuskulärer Gabe festgestellt.
BMI
Es wurde kein klinisch relevanter Einfluss des BMI auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach intramuskulärer Gabe festgestellt.
Patienten mit HBV/HCV-Koinfektion
Eine populationsspezifische pharmakokinetische Analyse ergab keinen Hinweis, dass eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus klinisch relevante Auswirkung auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach Einnahme von oralem Rilpivirin hat.
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