Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rückverfolgbarkeit
Die Rückverfolgbarkeitsanforderungen von zellbasierten Arzneimitteln für neuartige Therapien müssen gelten. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren aufbewahrt werden.
Allgemein
Die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Chemotherapie zur Lymphodepletion müssen berücksichtigt werden.
Gründe für einen Aufschub der Behandlung
Aufgrund der Risiken, die mit der TECARTUS-Behandlung verbunden sind, muss die Infusion verschoben werden, wenn auf den Patienten einer der folgenden Zustände zutrifft:
-Bestehende schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (insbesondere Reaktionen bezüglich der Lunge oder des Herzens, oder Hypotonie), einschliesslich jener, die durch vorangegangene Chemotherapien entstanden sind.
-Aktive unkontrollierte Infektion oder Entzündung.
-Aktive Graft-versus-host-disease (GvHD).
-Entwicklung einer klinisch signifikanten Verschlechterung des Lymphoms, welche zu einer medizinisch signifikanten Organfunktionsstörung oder klinischer Verschlechterung führt, nach einer Chemotherapie zur Lymphodepletion
In manchen Fällen kann die TECARTUS Behandlung nach der Verabreichung des Chemotherapieschemas zur Lymphodepletion verschoben werden. Wenn die Infusion um mehr als 2 Wochen, nachdem der Patient die Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten hat, aufgeschoben wird, muss das Chemotherapieschema zur Lymphodepletion erneut verabreicht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Serologische Untersuchungen
Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung von TECARTUS ist ein Screening auf HBV, HCV und HIV durchzuführen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Spenden von Blut, Organen, Geweben und Zellen
Mit TECARTUS behandelte Patienten sollten kein Blut und keine Organe, Gewebe oder Zellen für Transplantationen spenden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es können allergische Reaktionen unter der TECARTUS-Infusion auftreten. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, können auf DMSO oder residuales Gentamicin in TECARTUS zurückzuführen sein.
Begleiterkrankungen
Patienten mit aktiver Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder einer Erkrankung des zentralen Nervensystems in der Anamnese oder mit Einschränkung der Nieren-, Leber-, Lungen- oder Herzfunktion sowie Patienten mit Thrombozytopenie oder niedrigem Fibrinogenspiegel sind wahrscheinlich anfälliger für die Folgen der nachstehend beschriebenen unerwünschten Wirkungen und erfordern besondere Aufmerksamkeit. Zudem liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TECARTUS bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Organfunktion vor.
Aktive Lymphome des zentralen Nervensystems (ZNS)
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von TECARTUS bei Patienten mit aktiven ZNS-Lymphomen, definiert als mittels Bildgebung bestätigte Hirnmetastasen, vor. Bei ALL wurden asymptomatische Patienten, die maximal eine ZNS-2-Erkrankung hatten (definiert als Anzahl der weissen Blutzellen < 5/µL in der Cerebrospinalflüssigkeit mit Vorhandensein von Lymphoblasten) und keine klinisch offensichtlichen neurologischen Veränderungen aufwiesen, mit TECARTUS behandelt; allerdings sind die Daten in dieser Population begrenzt. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von TECARTUS bei dieser Population bisher nicht bekannt.
Zytokin-Freisetzungssyndrom
Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) aufgetreten. Im Zusammenhang mit TECARTUS wurde ein schweres CRS, das tödlich sein kann, beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms im Median 3 Tage betrug (Spanne: 1 bis 13 Tage) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sind engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse zu überwachen, wie z.B. hohes Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Schüttelfrost, Tachykardie und Kopfschmerzen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Für die Diagnose des CRS müssen alternative Ursachen einer systemischen inflammatorischen Reaktion, einschliesslich aktiver Infektion, ausgeschlossen werden.
Behandlung des mit TECARTUS-assoziierten Zytokin-Freisetzungssyndroms
Stellen Sie sicher, dass für jeden Patienten vor der TECARTUS-Infusion mindestens 4 Dosen Tocilizumab, ein Interleukin-6(IL-6)-Rezeptor-Blocker, verfügbar sind. Wenn die Überwachung der Patienten nach der Infusion in einer angemessen geschulten klinischen Einrichtung stattfindet, muss sie ausserdem dieselben Anforderungen im Hinblick auf die Verfügbarkeit von Tocilizumab erfüllen.
Die Behandlung der Patienten sollte auf der Grundlage des klinischen Bilds des Patienten und gemäss den geltenden klinischen Leitlinien der lokalen Einrichtung und/oder den nationalen oder europäischen/internationalen klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Ärzten wird geraten, ihr klinisches Urteilsvermögen im Einklang mit diesen Standards anzuwenden.
CRS ist bekanntermassen mit Endorgan-Dysfunktion (z.B. Leber, Nieren, Herz und Lunge) assoziiert. Darüber hinaus kann im Zusammenhang mit CRS eine Verschlechterung zugrunde liegender Organpathologien auftreten. Niedrige Fibrinogenwerte können, insbesondere beim Vorliegen einer Thrombozytopenie, das Blutungsrisiko erhöhen. Patienten mit medizinisch signifikanter Funktionsstörung des Herzens sollten nach Standards der Intensivpflege behandelt werden, und es sind Massnahmen wie eine Echokardiographie in Erwägung zu ziehen. In manchen Fällen kann im Zusammenhang mit einem CRS ein Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) und eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) auftreten.
Eine Untersuchung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) ist bei Patienten mit schwerem oder nicht auf eine Behandlung ansprechenden CRS in Erwägung zu ziehen. HLH/MAS sollte gemäss den klinischen Leitlinien der lokalen Einrichtung und/oder den nationalen oder europäischen/internationalen klinischen Leitlinien behandelt werden.
TECARTUS persistiert weiterhin nach Verabreichung von Tocilizumab und Kortikosteroiden. Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten werden nicht für die Behandlung eines mit TECARTUS assoziierten CRS empfohlen.Neurologische unerwünschte Wirkungen
Bei mit TECARTUS behandelten Patienten wurden schwere neurologische unerwünschte Wirkungen (Enzephalopathie, Verwirrtheitszustände oder Delirium, Bewusstseinseinschränkung, Krampfanfälle, Aphasie), auch bekannt als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)) beobachtet, die tödlich oder lebensbedrohlich verlaufen können. Im Median traten diese Ereignisse nach 7 Tagen auf (Spanne: 1 bis 262 Tage) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Fälle von Status epilepticus sind unter TECARTUS beobachtet worden. Für Patienten mit ZNS-Erkrankungen wie Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie in der Anamnese besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Bei Patienten, die mit TECARTUS behandelt wurden, sind auch schwerwiegende Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufen können, aufgetreten.
Die Behandlung der Patienten sollte auf der Grundlage des klinischen Bilds des Patienten und gemäss den geltenden klinischen Leitlinien der lokalen Einrichtung und/oder den nationalen oder europäischen/internationalen klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Ärzten wird geraten, ihr klinisches Urteilsvermögen im Einklang mit diesen Standards anzuwenden.
Infektionen und febrile Neutropenie
Schwerwiegende Infektionen, die lebensbedrohlich verlaufen können, wurden sehr häufig im Zusammenhang mit TECARTUS beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Patienten müssen, während und nach der TECARTUS-Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Antibiotika sind prophylaktisch gemäss den Standardleitlinien der Einrichtung anzuwenden.
Nach der TECARTUS-Infusion wurde bei Patienten febrile Neutropenie beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Diese kann gleichzeitig mit einem CRS auftreten. Im Falle einer febrilen Neutropenie ist eine Beurteilung der Infektion durchzuführen und eine Behandlung mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen medizinisch angezeigten unterstützenden Massnahmen einzuleiten.
Bei immunsupprimierten Patienten wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende opportunistische Infektionen berichtet, einschliesslich disseminierte Pilzinfektionen und Virusreaktivierung (z.B. HHV-6 und progressive multifokale Leukoenzephalopathie). Bei Patienten mit neurologischen Ereignissen sollte die Möglichkeit solcher Infektionen in Betracht gezogen und entsprechende diagnostische Abklärungen durchgeführt werden.
Virusreaktivierung
Eine Virusreaktivierung, z.B. Reaktivierung des Heptitis-B-Virus (HBV), kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, und kann zu einer fulminanten Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führen.
Länger anhaltende Zytopenien
Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion und der TECARTUS-Infusion können die Patienten über mehrere Wochen Zytopenien entwickeln und diese müssen gemäss den Standardleitlinien behandelt werden. Nach der TECARTUS-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren Grades auf, einschliesslich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Das Blutbild des Patienten muss nach der TECARTUS-Infusion überwacht werden.
Hypogammaglobulinämie
Bei Patienten, die mit TECARTUS behandelt werden, kann eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu einer Hypogammaglobulinämie führt. Hypogammaglobulinämie wurde bei mit TECARTUS behandelten Patienten sehr häufig beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Eine Hypogammaglobulinämie prädisponiert die Patienten für Infektionen. Die Immunglobulinspiegel muss nach der Behandlung mit TECARTUS überwacht und mit Infektionsschutzmassnahmen, Antibiotikaprophylaxe und Immunglobulinersatz bei wiederkehrenden Infektionen gehandhabt werden. Die Verabreichung von Immunglobulinersatz sollte nach Standardrichtlinien erfolgen.
Lebendimpfstoffe
Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der TECARTUS-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der TECARTUS-Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit TECARTUS nicht empfohlen.
Sekundäre Malignome
Patienten, die mit TECARTUS behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln.
T-Zell-Malignome wurden nach der Behandlung von hämatologischen Malignomen mit einer auf BCMA- und CD19-gerichteten, genetisch modifizierten autologen T-Zell-Immuntherapie berichtet. Reife T-Zell-Malignome, einschliesslich CAR-positiver Tumoren, können innerhalb von einigen Wochen bis Monate nach der Infusion auftreten und tödlich verlaufen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Es ist eine lebenslange Überwachung auf sekundäre Malignome, vor allem auf sekundäre Malignome mit hämatologischem Ursprung, durchzuführen. Wenn ein sekundäres Malignom auftritt, ist das Unternehmen zu kontaktieren, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
Tumorlysesyndrom (TLS)
TLS, das schwerwiegend sein kann, wurde gelegentlich beobachtet. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der TECARTUS-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome eines TLS sollten überwacht und bei einem Auftreten gemäss Standardleitlinien behandelt werden.
Vorherige Stammzelltransplantation (GvHD)
Es wird nicht empfohlen, dass Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben und an einer aktiven akuten oder chronischen GvHD leiden, die Behandlung erhalten, da das potenzielle Risiko besteht, dass unter TECARTUS eine Verschlimmerung der GvHD eintreten kann.
Frühere Anti-CD19-Therapie
TECARTUS wird nicht empfohlen, wenn der Patient nach einer früheren Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19negativen Erkrankung entwickelt hat.
Hilfsstoffe
TECARTUS enthält 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.