Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Ripretinib und seinem gleichermassen aktiven Metaboliten (DP-5439) wurde nach Einzeldosen bei gesunden Probanden und mehreren Dosen bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren untersucht; die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter von Ripretinib und DP-5439

                        Parameter                          Ripretinib             DP-5439
Allgemeine Informationen
Steady-State-Exposition nach       Cmax (ng/ml)           761 (32)              804 (46)
QINLOCK 150 mg einmal                                                           
täglich[Mittelwert (VK%)]                                                       
AUC0-12h (ng•h/ml)                 5678 (32)              7138 (44)
Dosisproportionalität nach         AUC0-24h stieg         Cmax und AUC0-24h
Einzeldosen von QINLOCK bei        proportional über      waren innerhalb des
Patienten mit fortgeschrittenen    einen Dosisbereich     Dosisbereichs von
Tumoren:                           von 20-250 mg (0,13-   50-250 mg (0,33-
                                   bis 1,67-faches der    bis 1,67-faches der
                                   empfohlenen Dosis),    empfohlenen Dosis)
                                   jedoch war Cmax        geringer als dosispr
                                   geringer als dosispro  oportional.
                                   portional.             
Zeit bis zum Steady-State [Tage]   14                     14
Akkumulationsverhältnis            1,7 (55)               5,29 (49)
(AUC0-12h)[Mittelwert (VK%)]a                             
Absorption
Tmax [Medianwert in Stunden]b      4                      15,6
Wirkung von Nahrung                Es wurden keine
                                   klinisch signifikante
                                   n Unterschiede bei
                                   Cmax und AUC0-24h
                                   zwischen der Verabrei
                                   chung von QINLOCK
                                   mit einer Mahlzeit
                                   mit hohem Fettgehaltc
                                    und im nüchternen
                                   Zustand beobachtet.
Distribution
Plasmaproteinbindung (in vitro)    Humanes Serumalbumin   99,8 %                99,7 %
α-1-Säure-Glykoprotein             99,4 %                 >99,8 %
Scheinbares Verteilungsvolumen     307 (39)               507 (51)
im Steady-State, l [Mittelwert                            
(VK%)]b                                                   
Elimination
Scheinbare Clearance, l/h          15,3 (45)              17,5 (63)
[Mittelwert (VK%)]b                                       
Halbwertszeit, Stunden[Mittelwert  14,8 (30)              17,8 (23)
 (VK%)]b                                                  
Metabolismus
Metabolische Wege                  Primär                 CYP3A4                CYP3A4
Sekundär                           CYP2C8 und CYP2D6      CYP2C8, CYP2E1 und
                                                          CYP2D6
Exkretionb
Exkretionswege                     Stuhl                  34 %                  6 %
Urin                               0,02 %                 0,1 %
a.Schätzung basiert auf Zyklus
1, Tag 15 b.Nach einer oralen
Einzeldosis von 150 mg c.Eine
Mahlzeit mit hohem Fettgehalt
bestand aus etwa 150 kcal aus
Protein, 250 kcal aus
Kohlenhydraten und 500-600 kcal
aus Fett VK = Variationskoeffizie
nt; Cmax = maximale Plasmakonzent
ration; AUC0-12h = Fläche unter
der Plasmakonzentration-Zeit-Kurv
e vom Zeitpunkt 0 bis 12
Stunden; AUC0-24h = Fläche unter
der Plasmakonzentration-Zeit-Kurv
e vom Zeitpunkt 0 bis 24
Stunden; Tmax = Zeit bis zur
maximalen Konzentration

Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede für die Pharmakokinetik von Ripretinib auf der Basis von Alter (19 bis 87 Jahre), Geschlecht, Hautfarbe (weiss, schwarz und asiatisch), Körpergewicht (39 bis 138 kg), Tumorart (GIST oder anderer solider Tumor), vorheriger Gastrektomie, leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] 30 bis <90 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) und leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert) festgestellt. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis 29 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Ripretinib wurden nicht untersucht.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung fanden sich im Vergleich zu ansonsten merkmalsgleichen gesunden Probanden keine klinisch relevanten Veränderungen der AUC0-last und der Cmax.
Bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die AUC0-last von Ripretinib im Vergleich zu ansonsten merkmalsgleichen gesunden Probanden um etwa 99 %, während die Cmax unverändert war. Die kombinierte AUC0-last von Ripretinib und DP-5439 war um etwa 51 % erhöht.
Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung war die AUC0-last von Ripretinib im Vergleich zu ansonsten merkmalsgleichen Probanden um etwa 163 % erhöht, während die Cmax um 24 % abnahm. Die kombinierte AUC0-last von Ripretinib und DP-5439 war um etwa 37 % erhöht.
Basierend auf dem bekannten Sicherheitsprofil von Ripretinib ist es unwahrscheinlich, dass das bei Probanden mit Leberfunktionsstörung beobachtete Ausmass der Erhöhung der Ripretinib-Exposition und der kombinierten Ripretinibund DP-5439-Exposition klinisch relevant ist.
Die ungebundene Ripretinib- und DP-5439-Fraktion variierte stark und es war kein Trend zwischen Proteinbindung und Schweregrad der Leberfunktionsstörung zu erkennen.