Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Unerwünschte Wirkungen, die zuvor mit einem der Einzelwirkstoffe (Ezetimib oder Rosuvastatin) berichtet wurden, können potenzielle unerwünschte Wirkungen von Zenon sein.
In klinischen Studien bis zu 112 Wochen Dauer wurden 2396
Patienten mit 10 mg Ezetimib allein, 11'308 Patienten zusammen mit einem Statin oder 185 Patienten zusammen mit Fenofibrat behandelt.
Unerwünschte Wirkungen waren normalerweise leicht ausgeprägt und von vorübergehender Natur. Die Gesamtinzidenz der unerwünschten Wirkungen unter Ezetimib war jener unter Placebo ähnlich; ebenso war die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen unter Ezetimib jener unter Placebo vergleichbar.
Die mit Rosuvastatin beobachteten unerwünschten Wirkungen sind üblicherweise leicht und vorübergehend. In kontrollierten klinischen Studien brachen weniger als 4 % der mit Rosuvastatin behandelten Patienten die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
"sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, < 1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, < 1/100), "selten" (≥1/10'000, < 1/1000), "sehr selten" (< 1/10'000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
MedDRA-Systemorgankl Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
asse
Erkrankungen des Selten Thrombozytopenie2
Blutes und des
Lymphsystems
Nicht bekannt Thrombozytopenie5
Erkrankungen des Selten Überempfindlichkeits
Immunsystems reaktionen, einschli
esslich Angioödem2
Nicht bekannt Überempfindlichkeit (einschliesslich Ausschlag,
Urtikaria, Anaphylaxie und Angioödem)5
Endokrine Erkrankung Häufig Diabetes mellitus1,
en 2
Stoffwechsel- und Gelegentlich Verminderter Appetit
Ernährungsstörungen 3
Psychiatrische Nicht bekannt Depression2, 5
Erkrankungen
Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzen2, 4,
Nervensystems Schwindel2
Gelegentlich Parästhesie4
Sehr selten Polyneuropathie2, Gedächtnisverlust2
Nicht bekannt Periphere Neuropathie2, Schlafstörungen
(einschliesslich Schlaflosigkeit und Alpträume)2,
Schwindel5, Parästhesie5, Myasthenia gravis2, 4
Augenerkrankungen Nicht bekannt Okuläre Myasthenie2,
4
Gefässerkrankungen Gelegentlich Hitzewallungen3,
Hypertonie3
Selten Vaskulitis
Erkrankungen der Gelegentlich Husten3
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Nicht bekannt Husten2, Dyspnoe2, 5
Erkrankungen des Häufig Obstipation2,
Gastrointestinaltrak Übelkeit2, abdominal
ts e Schmerzen2, 3,
Diarrhoe3, Flatulenz
3
Gelegentlich Dyspepsie3, gastroösophagealer Reflux3, Übelkeit3,
trockener Mund4, Gastritis4
Selten Pankreatitis2
Nicht bekannt Diarrhoe2, Pankreatitis5, Obstipation5
Leber- und Gallenerk Selten Erhöhte hepatische
rankungen Transaminasen2
Sehr selten Ikterus2, Hepatitis2
Nicht bekannt Hepatitis5, Cholelithiasis5, Cholecystitis5
Erkrankungen der Gelegentlich Pruritus2, 4,
Haut und des Unterha Ausschlag2, 4,
utgewebes Urtikaria2, 4
Selten Lichenoide Arzneimittelreaktion
Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom2, Erythema multiforme5,
Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen
Symptomen (DRESS)2
Skelettmuskulatur-, Häufig Myalgie2, 4
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Gelegentlich Arthralgie3, Muskelkrämpfe3, Nackenschmerzen3,
Rückenschmerzen4, Muskelschwäche4, Schmerzen in den
Extremitäten4
Selten Myopathie (einschliesslich Myositis)2, Rhabdomyolyse2,
Lupus-ähnliches Syndrom, Muskelriss
Sehr selten Arthralgie2
Nicht bekannt Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie2,
Sehnenverletzung, gelegentlich mit Komplikationen durch
Risse2, Myalgie5, Myopathie/Rhabdomyolyse5 (siehe
Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
Erkrankungen der Sehr selten Hämaturie2
Nieren und Harnwege
Erkrankungen der Sehr selten Gynäkomastie2
Geschlechtsorgane
und der Brustdrüse
Untersuchungen Häufig Erhöhungen von ALT
und/oder AST4
Gelegentlich Erhöhungen von ALT und/oder AST3, CPK-Erhöhungen im
Blut3, Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase3, anomale
Leberfunktionswerte3
Allgemeine Erkrankun Häufig Asthenie2, Fatigue3
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Gelegentlich Schmerzen im Brustkorb3, Schmerzen3, Asthenie4,
peripheres Ödem4
Nicht bekannt Ödem2, Asthenie5
1 Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzuckerwert ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie) – für Rosuvastatin.
2 Profil der unerwünschten Wirkungen von Rosuvastatin auf Grundlage von Ergebnissen aus klinischen Studien und/oder umfangreichen Erfahrungswerten nach Markteinführung.
3 Ezetimib als Monotherapie. Unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten unter Ezetimib allein (n = 2396) häufiger als unter Placebo (n = 1159) beobachtet.
4 Ezetimib zusammen mit einem Statin. Unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten unter Ezetimib zusammen mit einem Statin (n = 11'308) häufiger als unter einem Statin allein (n = 9361) beobachtet.
5 Weitere unerwünschte Wirkungen von Ezetimib, die nach Markteinführung berichtet wurden (mit oder ohne Statin).
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels tendenziell dosisabhängig.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Wirkungen auf die Nieren
Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine mit Urinteststreifen diagnostizierte Proteinurie, meist tubulärer Genese, beobachtet. Ein Anstieg des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Dosierungen von 10 mg und 20 mg Rosuvastatin wurde bei weniger als 1 % der Patienten beobachtet, und bei ungefähr 3 % der Patienten, die mit 40 mg Rosuvastatin behandelt wurden. Ein geringfügig erhöhter Anstieg des Harnproteins (von 0 oder Spuren auf +) wurde bei der 20-mg-Dosierung beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan. Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung lieferten bisher keine Belege, die auf einen Kausalzusammenhang zwischen der Proteinurie und einer akuten oder fortschreitenden Nierenerkrankung hinweisen.
Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine Hämaturie beobachtet, und Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit des Auftretens gering ist.
Wirkungen auf die Skelettmuskulatur
Bei allen Dosierungen, insbesondere bei Dosierungen von mehr als 20 mg Rosuvastatin, wurde über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur der mit Rosuvastatin behandelten Patienten berichtet, z.B. Myalgie, Myopathie (einschliesslich Myositis) und selten Rhabdomyolyse mit und ohne akute Niereninsuffizienz.
Bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, wurde ein dosisabhängiger Anstieg der CK-Werte beobachtet. Diese Veränderungen waren in der Mehrheit der Fälle geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CK-Werte erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Wirkungen auf die Leber
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern wurde bei einer kleinen Patientengruppe, die mit Rosuvastatin behandelt wurde, ein dosisabhängiger Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren in den meisten Fällen geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend.
Die Häufigkeit von Meldungen über Rhabdomyolyse sowie schwerwiegende renale und hepatische unerwünschte Wirkungen (zumeist erhöhte Lebertransaminasen) ist bei der Dosis 40 mg erhöht.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:
-Sexuelle Funktionsstörung.
-In Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Pneumonitis (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Laborwerte
In kontrollierten klinischen Monotherapiestudien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serumtransaminasen (ALT und/oder AST ≥ das Dreifache des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib (0,5 %) und Placebo (0,3 %) ähnlich. In Koadministrationsstudien betrug diese Inzidenz 1,3 % bei Patienten, die Ezetimib zusammen mit einem Statin erhielten, und 0,4 % bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
In klinischen Studien wurde über CPK-Erhöhungen (> das Zehnfache des oberen Normwertes) bei 4 von 1674 Patienten (0,2 %) unter Ezetimib allein im Vergleich zu 1 von 786 Patienten (0,1 %) unter Placebo sowie bei 1 von 917 Patienten (0,1 %) unter Ezetimib mit einem Statin im Vergleich zu 4 von 929 Patienten (0,4 %) unter einem Statin allein berichtet. Es gab kein erhöhtes Auftreten einer Myopathie oder Rhabdomyolyse in Verbindung mit Ezetimib gegenüber der jeweiligen Kontrollgruppe (Placebo oder Statin allein) (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zenon bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Rosuvastatin: In einer 52-wöchigen klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen wurde ein Anstieg des CK-Wertes um mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes und das Auftreten von Muskelsymptomen nach sportlicher Betätigung und gesteigerter körperlicher Aktivität im Vergleich zu Erwachsenen häufiger beobachtet. Ansonsten war das Sicherheitsprofil von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.
Ezetimib: In einer Studie mit Kindern (6 bis 10 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder nicht familiärer Hypercholesterinämie (n = 138) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) bei 1,1 % (1 Patient) der Patienten unter Ezetimib im Vergleich zu 0 % der Patienten in der Placebogruppe beobachtet.Es traten keine CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) auf. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.
In einer weiteren Studie mit heranwachsenden Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 248) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ das Dreifache des oberen Normwertes in Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten unter Ezetimib/Simvastatin beobachtet, im Vergleich zu 2 % (2 Patienten) unter Simvastatin-Monotherapie; für CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.
Diese Studien waren nicht zum Vergleich seltener unerwünschter Wirkungen geeignet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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