Unerwünschte WirkungenPNH
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten mit PNH, die mit Pegcetacoplan behandelt wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle: Erythem an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Hämatom an der Injektionsstelle. Andere Nebenwirkungen, die bei mehr als 10 % der Patienten während der klinischen Studien gemeldet wurden, waren Infektionen der oberen Atemwege, Diarrhoe, Hämolyse, Abdominalschmerz, Kopfschmerzen, Ermüdung (Fatigue), Fieber, Husten, Harnwegsinfektionen, Impfkomplikation, Schmerzen in den Extremitäten, Schwindelgefühl, Arthralgie, und Rückenschmerzen. Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Hämolyse und Sepsis.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 1 zeigt die in den klinischen Studien und nach der Markteinführung mit Pegcetacoplan beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten mit PNH. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10‘000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer abnehmenden Schwere aufgeführt.
Tabelle 1 Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit PNH aus klinischen Studien1 und Erfahrungen nach der Markteinführung
Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
Infektionen und Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege
parasitäre Erkrankun Harnwegsinfektion
gen
Häufig Sepsis2 COVID-19 Gastrointestinale
Infektion Pilzinfektion Hautinfektion
Orale Infektion Ohreninfektion
Infektion Infektion der Atemwege
Virusinfektion Bakterieninfektion
Vaginalinfektion Augeninfektion
Gelegentlich Zervizitis Leisteninfektion Pneumonie
Nasenabszess Tuberkulose Candidose
des Ösophagus COVID-19-Lungenentzündun
g Analabszess
Erkrankungen des Sehr häufig Hämolyse
Blutes und des
Lymphsystems
Häufig Thrombozytopenie Neutropenie
Erkrankungen des Gelegentlich Anaphylaktische Reaktion3
Immunsystems Anaphylaktischer Schock3
Stoffwechsel- und Häufig Hypokalämie
Ernährungsstörungen
Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen Schwindelgefühl
Nervensystems
Gefässerkrankungen Häufig Hypertonie
Erkrankungen der Sehr häufig Husten
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Häufig Dyspnoe Epistaxis Oropharyngeale
Schmerzen Nasenverstopfung
Erkrankungen des Sehr häufig Abdominalschmerz Diarrhoe
Gastrointestinaltrak
ts
Häufig Übelkeit
Leber- und Gallenerk Häufig Erhöhte Alanin-Aminotransferase
rankungen Erhöhtes Bilirubin
Erkrankungen der Häufig Erythema Ausschlag Urtikaria
Haut und des Unterha
utgewebes
Skelettmuskulatur-, Sehr häufig ArthralgieRückenschmerzenSchmerzen in
Bindegewebs- und den Extremitäten
Knochenerkrankungen
Häufig MyalgieMuskelkrämpfe
Erkrankungen der Häufig Akute Nierenschäden Chromaturie
Nieren und Harnwege
Allgemeine Erkrankun Sehr häufig Erythem an der Injektionsstelle
gen und Beschwerden Juckreiz an der Injektionsstelle
am Verabreichungsort Schwellung an der Injektionsstelle
Hämatom an der Injektionsstelle
Ermüdung (Fatigue) Fieber Schmerzen
an der Injektionsstelle
Häufig Reaktion an der Injektionsstelle
Verhärtung an der Injektionsstelle
Verletzung, Vergiftu Sehr häufig Impfkomplikation4
ng und durch Eingrif
fe bedingte Komplika
tionen
1 Studien APL2-302, APL2-308, APL2-202, APL2-CP-PNH-204 und APL2-CP0514 zu Patienten mit PNH. Sofern angemessen, sind medizinisch ähnliche Begriffe anhand eines ähnlichen medizinischen Konzepts gruppiert.
2Sepsis beinhaltet einen Fall eines septischen Schocks.
3Geschätzt anhand der Daten nach der Markteinführung.
4 Impfkomplikationen standen im Zusammenhang mit den Pflichtimpfungen.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei Patienten mit PNH
Infektionen
Aufgrund seines Wirkmechanismus kann die Anwendung von Pegcetacoplan möglicherweise das Risiko von Infektionen erhöhen, insbesondere von Infektionen, die durch bekapselte Bakterien wie Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis Typ A, C, W, Y und B sowie Haemophilus influenzae verursacht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Während der APL2-302 Studie wurde keine schwerwiegende Infektion durch bekapselte Bakterien gemeldet. Achtundvierzig Patienten bekamen während der Studie eine Infektion. Die häufigsten Infektionen bei Patienten, die während der APL2-302 Studie mit Pegcetacoplan behandelt wurden, waren Infektionen der oberen Atemwege (28 Fälle, 35 %). Die meisten Infektionen, die bei den im Rahmen der APL2-302 Studie mit Pegcetacoplan behandelten Patienten gemeldet wurden, waren nicht schwerwiegend und verliefen überwiegend mild. Zehn Patienten entwickelten Infektionen, die als schwerwiegend gemeldet wurden, darunter ein Patient, der an COVID-19 starb. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Sepsis (3 Fälle) (was bei einem Patienten zum Absetzen von Pegcetacoplan führte) und Gastroenteritis (3 Fälle), die alle abheilten. 11 Patienten wiesen in der Studie APL2 308 eine Infektion auf. Mit einer Ausnahme wurden alle Infektionen als leicht oder mässig schwer berichtet. Ein Patient, der eine Infektion hatte, entwickelte einen septischen Schock und starb.
Hämolyse
Neunzehn Patienten, die während der APL2-302 Studie mit Pegcetacoplan behandelt wurden, berichteten über Hämolyse. Sieben Fälle wurden als schwerwiegend eingestuft, 5 Fälle führten zum Absetzen von Pegcetacoplan und bei 10 Patienten wurde die Dosis von Pegcetacoplan erhöht. Während der Studie APL2-308 traten bei den mit Pegcetacoplan behandelten Patienten 3 Fälle von Hämolyse auf. Keiner dieser Fälle wurde als schwerwiegend berichtet oder führte zum Absetzen von Pegcetacoplan. Bei allen 3 Patienten wurde die Pegcetacoplan-Dosis erhöht.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Während der Studie APL2-302 wurde über Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Erythem, Schwellung, Juckreiz und Schmerzen) berichtet. Diese Reaktionen waren von leichter bis mittlerer Intensität und führten nicht zum Abbruch der Behandlung.
Diarrhöe
Während der Studie APL2-302 wurden Fälle von Durchfall gemeldet, von denen keiner schwerwiegend war oder zum Abbruch der Behandlung führte.
Immunogenität
Die Immunogenität von Aspaveli wurde mit Hilfe von spezifischen Anti-Arzneimittel-Antikörper (ADA) Tests untersucht, von denen einer spezifisch für den Nachweis von ADAs gegen die Peptidkomponente von Pegcetacoplan (Anti-Pegcetacoplan-Peptid) und ein zweiter spezifisch für ADAs gegen die Polyethylenglykol-Komponente (PEG) von Pegcetacoplan (Anti-PEG) ist.
Die Inzidenz von Anti-Arzneimittel-Antikörpern (behandlungsbedingte ADA oder erhöhte ADA-Werte) war gering und hatte, falls vorhanden, keine nennenswerten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik (PK/PD), die Wirksamkeit oder das Sicherheitsprofil von Pegcetacoplan. Während der Studien APL2-302 und APL2-308 entwickelten 3 von 126 Patienten, die Pegcetacoplan erhielten, Anti-Pegcetacoplan-Peptid-Antikörper. Alle 3 Patienten wurden auch positiv auf neutralisierende Antikörper (NAb) getestet. Das Auftreten von NAb hatte keinen offensichtlichen Einfluss auf die PK oder die klinische Wirksamkeit. Bei 18 von 126 Patienten traten Anti-PEG-Antikörper auf; bei 9 Patienten behandlungsbedingt und bei 9 anderen Patienten durch die Behandlung verstärkt.
C3G und primäre IC-MPGN
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit C3G oder primärer IC-MPGN, die mit Pegcetacoplan behandelt wurden, waren Reaktionen an der Infusionsstelle.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 2 zeigt die in den klinischen Studien mit Pegcetacoplan bei Patienten mit C3G oder primärer IC-MPGN beobachteten Nebenwirkungen.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer abnehmenden Schwere aufgeführt.
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit C3G oder primärer IC-MPGN aus den klinischen Studien APL2-C3G-310, APL2-C3G-314, APL2-201 and APL2-C3G-204
Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
Erkrankungen des Gastrointestinal Sehr häufig Übelkeit
trakts
Erkrankungen der Haut und des Häufig Pruritus (Nicht-Infussionstelle)
Unterhautgewebes
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Häufig Arthralgie
und Knochenerkrankungen
Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Pyrexie Reaktionen an der
Beschwerden am Verabreichungsort Infusionsstelle* (Schmerzen, Erythem,
Pruritus, Schwellungen, Induration)
* Einschliesslich Begriffe hoher Ebene (HLT) Reaktionen an der Infusionsstelle und HLT Reaktionen an der Injektionsstelle.
Transplantierte Patienten
Bei transplantierten Patienten mit C3G oder primärer IC-MPGN (N = 5), die in die Studie APL2 C3G-310 eingeschlossen wurden, entsprach das Sicherheitsprofil den Gesamtergebnissen der Studie.
Pädiatrische Population
Bei jugendlichen Patienten mit C3G oder primärer IC-MPGN (N = 28, im Alter von 12 bis 17 Jahren), die an der Studie APL2 C3G-310 teilnahmen, entsprach das Sicherheitsprofil ebenfalls den Gesamtergebnissen der Studie. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung in dieser Patientengruppe waren Reaktionen an der Infusionsstelle.
Die Sicherheit von Pegcetacoplan wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von unter 12 Jahren nicht untersucht.
Immunogenität
In den klinischen Studien zu PNH sowie zu C3G und primärer IC-MPGN wurden zwei verschiedene Assays für den Nachweis von Anti-Pegcetacoplan-Peptid-Antikörpern (ADA) verwendet. Der für C3G oder primäre IC-MPGN verwendete Assay war empfindlicher.
Die Inzidenz von ADA (behandlungsbedingte ADA oder erhöhte ADA-Werte) in der Studie APL2-C3G-310 betrug 23,6 % für Anti-PEG-Antikörper und 16,3 % für Anti-Pegcetacoplan-Peptid-Antikörper. Basierend auf einer Populations-PK- und PD-Analyse hatten die ADAs keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Wirksamkeit oder die PK/PD-Parameter in der gepoolten Analysepopulation. Fünf Patienten wurden auch positiv auf NAb getestet. Das Auftreten von NAb hatte keinen offensichtlichen Einfluss auf die PK oder die klinische Wirksamkeit. 29 von 123 Patienten entwickelten Anti-PEG-Antikörper; 14 waren behandlungsbedingt und 15 waren behandlungsbedingt verstärkt. Bei Patienten mit einem Krankheitsrezidiv nach der Transplantation in der Studie APL2-C3G-204 entwickelte kein Patient eine positive ADA-Antwort (behandlungsbedingter ADA-Wert oder erhöhter ADA-Wert gegenüber dem vorherigen Wert) auf Pegcetacoplan-Peptid oder PEG. Während der 26-wöchigen placebokontrollierten Behandlungsphase der Studie APL2-C3G-310 gab es keinen nachweisbaren Einfluss der ADAs auf die Sicherheit der Pegcetacoplan-Behandlung.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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