Unerwünschte WirkungenDas Gesamtsicherheitsprofil von Acalabrutinib basiert auf den gepoolten Daten von 1478 Patienten mit hämatologischem Malignom, die Acalabrutinib als Monotherapie erhielten und den gepoolten Daten von 1095 Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib und entweder Obinutuzumab (n=223 Patienten), Bendamustin und Rituximab (n=297 Patienten), Venetoclax (n=291 Patienten) oder Venetoclax und Obinutuzumab (n=284 Patienten) behandelt wurden. Die mediane Dauer der Behandlung mit CALQUENCE betrug 28.2 Monate für die Monotherapie und 49.7 Monate für die Kombinationstherapie. Die mediane Dauer der Monotherapie mit CALQUENCE über den gepoolten Datensatz betrug 38,2 Monate.
CALQUENCE als Monotherapie
Bei 1478 Patienten unter Behandlung mit CALQUENCE als Monotherapie waren die häufigsten (≥10%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen jeden Grades Hämoglobin erniedrigt (47,4%), absolute Neutrophilenzahl erniedrigt (43,9%), Thrombozyten erniedrigt (36,9%), Diarrhoe (36,7%), Kopfschmerzen (36,5%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (31,9%), Bluterguss (30,9%), Infektion der oberen Atemwege (25,8%), Husten (25,2%), Arthralgie (24,0%), Ermüdung (23,6%), Übelkeit (21,8%), Leukopenie (20,8%), Ausschlag (20,3%), Kontusion (20,2%), Neutropenie (19,4%), zweiter Primärtumor (17,6%), Anämie (17,1%), Schwindelgefühl/Schwindel (17,9%), Blutung / Hämatom (16,3%), Pneumonie (15,8%), Obstipation (15,2%), Abdominalschmerz (14,5%), Erbrechen (14,0%), Thrombozytopenie (11,5%), Sinusitis (11,4%) und Bluthochdruck (11,2%).
Die am häufigsten (≥5%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3 waren absolute Neutrophilenzahl erniedrigt (24,0%), Leukopenie (18,2%), Neutropenie (17,5%), Hämoglobin erniedrigt (10,8%), Thrombozyten erniedrigt (9,5%), Anämie (9,5%), Pneumonie (8,7%), zweiter Primärtumor (6,7%), Thrombozytopenie (6,2%) und zweiter Primärtumor ohne Nicht-Melanom-Hautkrebs (5,5%).
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥1%), die auch letale Ereignisse umfassten, waren Infektionen, darunter Pneumonie (8,3%) und Sepsis (2,8%) zweite Primärtumoren (7,1%) sowie Blutungen / Hämatome (2,8%), Leukopenie (2,2%), Neutropenie (2,2%) und Anämie (2,7%). Diese Infektionen traten vorwiegend ohne Vorliegen einer Neutropenie Grad 3 oder 4 auf (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Bei 5,9% der Patienten wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen berichtet. Bei 15,8% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen, wobei Pneumonie (0,8%), COVID-19 (0,6%), COVID-19-Pneumonie (0,5%) und Thrombozytopenie (0,4%) die häufigsten Ereignisse waren, die zum Abbruch führten.
Die unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die eine Monotherapie mit CALQUENCE erhielten, sind in Tabelle 4 angegeben.
CALQUENCE als Kombinationstherapie
Bei den 1095 Patienten unter Behandlung mit CALQUENCE als Kombinationstherapie waren die häufigsten (≥10%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen jeden Grades absolute Neutrophilenzahl erniedrigt (75,1%), Thrombozytenzahl erniedrigt (54,2%), Hämoglobin erniedrigt (52,8%), Leukopenie (46,5%), Neutropenie (44,7%), Diarrhoe (38,342,5%), Kopfschmerzen (33,7%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (32,1%), Übelkeit (27,5%), Ausschlag (24,7%), Bluterguss (23,9%), Ermüdung (22,5%), Arthralgie (19,5%), Husten (18,0%), Kontusion (17,4%), Infektion der oberen Atemwege (16,5%), Obstipation (15,4%), Erbrechen (15%), Thrombozytopenie (14,2%), Schwindelgefühl/Schwindel (15,3%), Blutung/Hämatom (13,6%), Anämie (12,6%), zweiter Primärtumor (12,1%) und Abdominalschmerz (11,8%).
Die am häufigsten (≥5%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3 waren absolute Neutrophilenzahl erniedrigt (47%), Leukopenie (41,9%), Neutropenie (40,5%), Thrombozyten erniedrigt (12,3%), Hämoglobin erniedrigt (7,7%), Thrombozytopenie (7,4%), Anämie (5,6%) und Pneumonie (5,2%).
In gepoolten Analysen der Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib plus Obinutuzumab behandelt wurden (n=223), wurde gegenüber den Patienten unter Monotherapie mit Acalabrutinib (n=1040) eine höhere Gesamthäufigkeit folgender unerwünschter Wirkungen beobachtet: Infektionen (74 vs. 66,7%) einschliesslich Infektionen Grad ≥3 (21,5 vs. 17,6%), Infektionen der oberen Atemwege (31,4 vs. 22%) und anderer sehr häufiger Infektionen, Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (58,3 vs. 51,6%), vorwiegend Arthralgie (26,9 vs. 19,1%) und Schmerz in einer Extremität (13,9 vs. 8,9%), Ermüdung (30,5 vs. 21,3%), Kontusion (27,4 vs. 21,7%), Schwindelgefühl (23,8 vs. 13,4%) und Stürze (14,8 vs. 7,9%). Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen ≥Grad 3 (70,4 vs. 54,1%) war im Kombinationspool gegenüber dem Monotherapiepool ebenfalls erhöht und vorwiegend durch eine höhere Inzidenz von Neutropenie Grad ≥3 (23,8 vs. 11,2%) bedingt. Zusätzlich wurden höhere Raten mit ≥10% PT-Differenz für Neutropenie (25,1 vs. 12,3%), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (19,3 vs. 0,8%) und makulo-papulöser Ausschlag (17 vs. 4,9%) beobachtet.
Die unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit Patienten unter Acalabrutinib-Monotherapie vs. Kombinationstherapie mit Acalabrutinib und anderen Arzneimitteln sind in Tabelle 5 angegeben.
Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit dargestellt, wobei die häufigste Wirkung zuerst genannt wird. Zusätzlich basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Wirkung auf der CIOMS-III-Konvention und sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 5. Unerwünschte Wirkungen* bei Patienten mit hämatologischem Malignom, die Acalabrutinib als Monotherapie erhielten (n=1478) oder als Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln (n=1095)
MedDRA-SOC MedDRA-Term CIOMS-Deskriptor/
Gesamthäufigkeit
aller CTCAE-Grade
[Häufigkeit CTCAE-Gr
ad ≥3]†
Monotherapie Kombinationstherapie
Infektionen und parasitäre Infektion der Sehr häufig (25,8%) Sehr häufig (16,5%)
Erkrankungen oberen Atemwege [1,2%] [0,6%]
COVID-19 Häufig (7.4) [2.0%] Sehr häufig (22.7%)
[6.3%]
COVID-19 Pneumonie Häufig (2.0) [1.9%] Sehr häufig (10.4%)
[9%]
Sinusitis Sehr häufig (11,4%) Häufig (6,7%) [0,2%]
[0,4%]
Pneumonie Sehr häufig (15,8%) Häufig (9,7%) [5,2%]
[8,7%]
Harnwegsinfektion Häufig (9,9%) [1,8%] Sehr häufig (9,0%)
[0,8%]
Nasopharyngitis Häufig (8,3%) [0%] Häufig (5,6%) [0,1%]
Bronchitis Häufig (9,7%) [0,6%] Häufig (5,8%) [0,3%]
Herpes-Virusinfektionen1 Häufig (8,9%) [0,9%] Häufig (7,8%) [0,7%]
Sepsis1 Häufig (3,2%) [3,0%] Häufig (2,6%) [2,6%]
Aspergillus-Infektionen1 Gelegentlich (0,3%) Sehr selten (0,2%)
[0,2%] [0,2%]
Reaktivierung einer Hepatitis B Gelegentlich (0,4%) Gelegentlich (0,5%)
[0,3%] [0,1%]
Gutartige, bösartige und Zweiter Primärtumor2 Sehr häufig (17,6%) Sehr häufig (12,1%)
unspezifische Neubildungen7 [6,7%] [4,7%]
Zweiter Primärtumor ohne Häufig (9,7%) [5,5%] Häufig (6,8%) [3,7%]
Nicht-Melanom-Hautkrebs3
Nicht-Melanom-Hautkrebs Häufig (9,9%) [1,4%] Häufig (7,2%) [1,2%]
Erkrankungen des Blutes und des Neutropenie1 Sehr häufig (19,4%) Sehr häufig (44,7%)
Lymphsystems [17,5%] [40,5%]
Anämie1 Sehr häufig (17,1%) Sehr häufig (12,6%)
[9,5%] [5,6%]
Thrombozytopenie1 Sehr häufig (11,5%) Sehr häufig (14,2%)
[6,2%] [7,4%]
Leukopenie1 Sehr häufig (20,8%) Sehr häufig (46,5%)
[18,2%] [41,9%]
Lymphozytose Gelegentlich (0,5%) Gelegentlich (0,5%)
[0,3%] [0,2%]
Absolute Neutrophilenzahl Sehr häufig (43,9%) Sehr häufig (75,1%)
erniedrigt7 [24,0%] [47,0%]
Hämoglobin erniedrigt7 Sehr häufig (47,4%) Sehr häufig (52,8%)
[10,8%] [7,7%]
Thrombozyten erniedrigt7 Sehr häufig (36,9%) Sehr häufig (54,2%)
[9,5%] [12,3%]
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun Tumorlysesyndrom Gelegentlich (0,5%) Gelegentlich (0,9%)
gen [0,4%] [0,9%]
Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig (36,5%) Sehr häufig (33,7%)
[1,2%] [1,1%]
Schwindelgefühl / Schwindel1 Sehr häufig (17,9%) Sehr häufig (15,3%)
[0,3%] [0,5%]
Herzerkrankungen Vorhofflimmern/-flat Häufig (7,4%) [2,3%] Häufig (4,1%) [1,7%]
tern4
Gefässerkrankungen Bluterguss1 Sehr häufig (30,9%) Sehr häufig (23,9%)
[0%] [0,1%]
Kontusion Sehr häufig (20,2%) Sehr häufig (17,4%)
[0%] [0%]
Petechien Häufig (8,9%) [0%] Häufig (5,6%) [0%]
Ekchymosen Häufig (5,7%) [0%] Häufig (3,2%) [0,1%]
Blutung / Hämatom1 Sehr häufig (16,3%) Sehr häufig (13,6%)
[3,2%] [1,6%]
Gastrointestinale Blutung Gelegentlich (0,6%) Gelegentlich (0,3%)
[0,5%] [0,3%]
Intrakranielle Blutung Gelegentlich (0,3%) Gelegentlich (0%)
[0,2%] [0%]
Epistaxis Häufig (8,0%) [0,3%] Häufig (4,6%) [0%]
Bluthochdruck Sehr häufig (11,2%) Häufig (8,8%) [3,8%]
[4,7%]
Erkrankungen der Atemwege, des Husten Sehr häufig (25,2%) Sehr häufig (18,0%)
Brustraums und Mediastinums [0,4%] [0,3%]
Pneumonitis8 - Häufig (2,0%)
[0,2%]1
Erkrankungen des Gastrointestinalt Diarrhoe Sehr häufig (36,7%) Sehr häufig (38,3%)
rakts [2,6%] [3,0%]
Übelkeit Sehr häufig (21,8%) Sehr häufig (27,5%)
[0,8%] [0,5%]
Obstipation Sehr häufig (15,2%) Sehr häufig (15,4%)
[0,1%] [0,4%]
Abdominalschmerz1 Sehr häufig (14,5%) Sehr häufig (11,8%)
[1,2%] [1,5%]
Erbrechen Sehr häufig (14,0%) Sehr häufig (15,0%)
[0,7%] [0,5%]
Erkrankungen der Haut und des Ausschlag1 Sehr häufig (20,3%) Sehr häufig (24,7%)
Unterhautzellgewebes [0,9%] [3,4%]
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Schmerzen des Sehr häufig (31,9%) Sehr häufig (32,1%)
und Knochenerkrankungen Muskel- und Skeletts [1,8%] [2,0%]
ystems5
Arthralgie Sehr häufig (24,0%) Sehr häufig (19,5%)
[0,9%] [1,0%]
Allgemeine Erkrankungen und Ermüdung Sehr häufig (23,6%) Sehr häufig (22,5%)
Beschwerden am Verabreichungsort [2,0%] [1,3%]
Asthenie Häufig (7,0%) [0,9%] Häufig (6,7%) [0,4%]
*Gemäss Version 4.03 der
NCI-CTCAE-Kriterien (Common
Terminology Criteria for Adverse
Events des National Cancer
Institute). 1 Umfasst mehrere
UAW-Begriffe. 2 Zweite
Primärtumoren waren definiert als
SMQ Malignome (einschliesslich
hämatologischer Malignome SMQ und
nicht-hämatologischer Malignome
SMQ), SMQ Maligne Lymphome
[narrow] und SMQ Myelodysplastisch
es Syndrom [narrow]. 3 Zweite
Primärtumoren (ausgenommen
Nicht-Melanom-Hautkrebs) waren
durch die Kriterien für zweite
Primärtumoren ausgenommen
Preferred Terms (PT) unter dem
High Level Term "Neubildungen der
Haut bösartig und nicht
spezifiziert (ausschl. Melanome)"
definiert. 4 Umfasst alle PT mit
Vorhofflimmern oder Vorhofflattern
. 5 Umfasst Rückenschmerzen,
Knochenschmerzen, Schmerzen des
Muskel- und Skelettsystems am
Brustkorb, Schmerzen des Muskel-
und Skelettsystems, muskuloskelett
ale Beschwerden, myofasziales
Schmerz-Syndrom, Nackenschmerzen,
Schmerz in einer Extremität,
Myalgie, Wirbelsäulenschmerz. 6
Umfasst Ereignisse nach Ende der
Meldephase im Rahmen der Studien
7 Behandlungsbedingte
hämatologische Laborwertabweichung
en 8 Ein Ereignis mit tödlichem
Ausgang wurde berichtet.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Hepatotoxizität
Über Hepatotoxizität, vorwiegend in Form einer Erhöhung der Transaminasen, wurde bei Patienten, die Calquence erhielten, berichtet. Es wurden auch schwere Fälle von Hepatotoxizität beobachtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Calquence und Hepatotoxizität/Transaminasenerhöhungen ist nicht nachgewiesen worden.
Synkopen und Stürze
In klinischen Studien und in der Postmarketing-Phase wurden Synkopen und Stürze bei mit Calquence behandelten Patienten beobachtet (siehe "Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen" ).
Ältere Patienten
Von den 1478 Studienteilnehmern der klinischen Studien zu CALQUENCE als Monotherapie gehörten 42,2% zur Altersgruppe ≥65 Jahre und <75 Jahre sowie 20,6% zur Altersgruppe ≥75 Jahre. Bei Patienten ab 75 Jahren waren unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 häufiger (77,4%) als bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre und <75 Jahre (68,4%) oder Patienten unter 65 Jahren (59,3%). Höhere Raten wurden bei Patienten ab 75 Jahren im Vergleich zu den anderen beiden Altersgruppen beobachtet für Pneumonie jeden Grades (19,7%, 15,9% bzw. 13,5%) einschliesslich Pneumonie Grad ≥3 (14,4%, 8,2% bzw. 6,0%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
|
