Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei mit KIMMTRAK behandelten Patienten waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (88 %), Ausschlag (85 %), Fieber (52 %), Pruritus (72 %), Ermüdung (55 %), Übelkeit (66 %), Schüttelfrost (56 %), Abdominalschmerz (86 %), Ödem (56 %), Hypo-/Hyperpigmentierung (48 %), Hypotonie (43 %), trockene Haut (35 %), Kopfschmerzen (32 %) und Erbrechen (62 %).
Bei 4 % der behandelten Patienten führten Nebenwirkungen zum permanenten Absetzen von KIMMTRAK. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen von KIMMTRAK führte, war das Zytokin-Freisetzungssyndrom.
Nebenwirkungen, die zu mindestens einem Aussetzen der Dosis führten, traten bei 32 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten auf (wöchentliche Dosisgabe), mit einem Median von einer ausgesetzten Dosis. Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten ein Aussetzen der Dosis erforderten, waren Ermüdung (3 %; Grad 1-3), Fieber (2,7 %; Grad 1-3), Alaninaminotransferase erhöht (2,4 %; Grad 1-4), Aspartataminotransferase erhöht (2,4 %; Grad 1-3), Abdominalschmerz (2,1 %; Grad 1-3) und Lipase erhöht (2,1 %; Grad 1-3).
Bei 5,3 % in der mit KIMMTRAK behandelten Patientengruppe führten Nebenwirkungen zu mindestens einer Dosisänderung. Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten eine Dosisänderung erforderten, waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (1,9 %; Grad 1-3) und Hypotonie (1,1 %; Grad 2-4).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 3 fasst die unerwünschten Wirkungen zusammen, die in zwei klinischen Studien (IMCgp100-102 und IMCgp100-202) bei Patienten mit metastasiertem uvealem Melanom auftraten, die das empfohlene Dosierungsschema von KIMMTRAK in Form von 20 Mikrogramm an Tag 1, 30 Mikrogramm an Tag 8, 68 Mikrogramm an Tag 15 und danach 68 Mikrogramm wöchentlich erhielten (N=378).
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) und bevorzugter Terminologie geordnet. Häufigkeiten aufgetretener unerwünschter Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
Tabelle : Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die in Studien KIMMTRAK als Monotherapie erhielten
Unerwünschte Wirkungen Alle Grade (%) N=378 Grad ≥ 3 (%)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr häufig Nasopharyngitis 11 0,3
Erkrankungen des Immunsystem
s
Sehr häufig Zytokin-Freisetzungssyndro 88 0,8
m1
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig Hypomagnesiämie 34 0
Sehr häufig Hyponatriämie 36 4
Sehr häufig Hypokalzämie 46 1,6
Sehr häufig Appetit vermindert 23 0,5
Sehr häufig Hypokaliämie 19 1,9
Gelegentlich Tumorlysesyndrom 0,3 0,3
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig Schlaflosigkeit 13 0
Häufig Angst 7 0,3
Erkrankungen des Nervensyste
ms
Sehr häufig Kopfschmerzen2 33 0,5
Sehr häufig Schwindelgefühl 15 0
Sehr häufig Parästhesie 11 0
Häufig Geschmacksstörung 8 0
Herzerkrankungen
Sehr häufig Tachykardie2 16 0,3
Häufig Arrhythmie2 2 0,5
Häufig Angina pectoris2 1,3 1,1
Häufig Vorhofflimmern2 1,1 0,5
Gelegentlich Herzinsuffizienz2 0,3 0,3
Gefässerkrankungen
Sehr häufig Hypotonie2 43 7
Sehr häufig Flush 11 0
Sehr häufig Hypertonie 17 8
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig Husten 22 0,3
Sehr häufig Dyspnoe 16 1,3
Häufig Schmerzen im Oropharynx 9 0
Häufig Hypoxie2 3 1,3
Erkrankungen des Gastrointes
tinaltrakts
Sehr häufig Übelkeit2 58 2,4
Sehr häufig Abdominalschmerz 52 4
Sehr häufig Erbrechen2 35 1,6
Sehr häufig Diarrhoe 28 1,6
Sehr häufig Obstipation 22 0,2
Sehr häufig Dyspepsie 18 0,2
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautgewebes
Sehr häufig Ausschlag 85 18,3
Sehr häufig Pruritus 73 4,8
Sehr häufig Trockene Haut 35 0,3
Sehr häufig Hypo-/Hyperpigmentierung4 49 0,3
Sehr häufig Erythem 28 0,5
Sehr häufig Alopezie 10 0
Sehr häufig Nachtschweiss 11 0,5
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Knochenerkr
ankungen
Sehr häufig Arthralgie 29 1,3
Sehr häufig Rückenschmerzen 26 1,1
Sehr häufig Myalgie 15 0,3
Sehr häufig Schmerz in einer 12 0,8
Extremität
Häufig Muskelspasmen 7 0,5
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichung
sort
Sehr häufig Fieber2 80 4,5
Sehr häufig Ermüdung3 67 5,6
Sehr häufig Schüttelfrost2 57 0,8
Sehr häufig Ödem5 52 1,3
Sehr häufig Grippeähnliche Erkrankung 11 0
Untersuchungen
Sehr häufig Lymphozytenzahl erniedrigt 89 57
Sehr häufig Kreatinin im Blut erhöht 87 1,3
Sehr häufig Anämie 59 2
Sehr häufig Aspartataminotransferase 58 12
erhöht
Sehr häufig Phosphat im Blut 54 15
erniedrigt
Sehr häufig Alaninaminotransferase 51 8
erhöht
Sehr häufig Lipase erhöht 44 16
Sehr häufig Alkalische Phosphatase im 41 5
Blut erhöht
Sehr häufig Bilirubin im Blut erhöht 29 5
Häufig Amylase erhöht 7 1,6
Häufig Gamma-Glutamyltransferase 3,7 2,6
erhöht
Häufig Leukozytenzahl erhöht 1,1 0
Gelegentlich Elektrokardiogramm QT 0,3 0
verlängert
Gelegentlich Glukose im Blut erhöht 0,8 0,8
1 CRS wurde entsprechend den Konsensus-Richtlinien zur graduellen Einstufung des CRS durch die ASTCT adjudiziert (Lee et al. 2019). Es wird ein adjudiziertes CRS verwendet anstelle eines durch Prüfärzte berichteten CRS.
2 Einige Ereignisse können mit CRS assoziiert sein oder davon unabhängig berichtete Ereignisse.
3 Einschliesslich Ermüdung und Asthenie.
4 Einschliesslich erworbene Pigmentlosigkeit der Haare, Ephelides, Verfärbung von Wimpern, Hypopigmentierung der Wimpern, Änderungen der Haarfarbe, Lentigo, Pigmentierungsstörung, Netzhautdepigmentierung, Hautdepigmentierung, Hautverfärbung, Hauthyperpigmentierung, Hauthypopigmentierung, Lentigo solaris, Vitiligo.
5 Einschliesslich Augenödem, Schwellung des Auges, Augenlidödem, Schwellung um die Augenhöhle, Periorbitalödem, Schwellung des Augenlids, Pharynxödem, Lippenödem, geschwollene Lippe, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung, Schwellung, geschwollenes Gesicht.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)
In der klinischen Studie IMCgp100-202 kam es bei 89 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten zu einem Zytokin-Freisetzungssyndrom (bestätigt entsprechend den Konsensus-Richtlinien zur graduellen Einstufung durch ASTCT 2019). Unter der CRS-Gesamtinzidenz waren 12 % der Ereignisse vom Grad 1, 76 % vom Grad 2 und 0,8 % vom Grad 3. Die am häufigsten beobachteten Symptome des CRS waren Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Ermüdung, Hypotonie und Kopfschmerzen. Ereignisse vom Grad 3, die im Zusammenhang mit dem CRS beobachtet werden können, sind Tachykardie, Hypoxie, Angina pectoris, Vorhofflattern und Funktionsstörung des linken Ventrikels.
Die Mehrheit (84 %) der CRS-Episoden begann am Tag der Infusionsgabe. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des CRS lag bei 2 Tagen. CRS führte nur selten (1,2 %) zum Absetzen der Behandlung. Alle CRS-Symptome bildeten sich zurück.
Informationen zum klinischen Management des CRS sind in "Dosierung/Anwendung" , Tabelle 1, zu finden.
Akute Hautreaktionen
In der Studie IMCgp100-202 traten bei 91 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten akute Hautreaktionen auf, darunter Ausschlag aller Grade (83 %), Pruritus (69 %), Erythem (25 %) und Hautödem (27 %). Die meisten Hautreaktionen waren vom Grad 1 (28 %) oder 2 (44 %), und bei einigen mit KIMMTRAK behandelten Patienten kam es zu Ereignissen vom Grad 3 (21 %). Bei den Patienten, bei denen Ausschlag beobachtet wurde, handelte es sich häufig um Ausschlag (55 %), makulopapulösen Ausschlag (31 %) und Exfoliation der Haut (21 %). Nebenwirkungen vom Grad 3 in Form von Ausschlag wurden bei 5 % der Patienten berichtet und umfassten Ausschlag (2,4 %) und makulopapulösen Ausschlag (1,6 %).
Üblicherweise traten akute Hautreaktionen nach jeder der ersten drei KIMMTRAK-Infusionen auf, wobei die Häufigkeit der Reaktionen vom Grad ≥ 3 abnahm (Dosis 1: 17 %, Dosis 2: 10 %, Dosis 3: 8 %, Dosis 4: 3 %). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen akuter Hautreaktionen betrug 1 Tag bei mit KIMMTRAK behandelten Patienten, die mediane Zeit bis zur Verbesserung auf Grad ≤ 1 betrug 6 Tage.
Informationen zum klinischen Management akuter Hautreaktionen sind in "Dosierung/Anwendung" , Tabelle 2, zu finden.
Erhöhte Leberenzymwerte
In der Studie IMCgp100-202, in der 95 % der Patienten bereits Lebermetastasen aufwiesen, war bei 65 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten eine Erhöhung von ALT/AST auf Grad ≥ 1 zu beobachten. Erhöhungen des Bilirubins wurden bei 27 % der Patienten berichtet, wobei diese hauptsächlich mit einer Grössenzunahme der Lebermetastasen assoziiert waren. Die Mehrheit der ALT/AST-Erhöhungen auf Grad 3 oder 4 trat im Allgemeinen während der ersten 3 KIMMTRAK-Infusionen auf. Bei den meisten Patienten mit ALT/AST-Erhöhungen auf Grad 3 oder 4 verbesserten sich diese innerhalb von 7 Tagen auf Grad ≤ 1.
Immunogenität
Behandlungsbedingte ADA (Antikörper gegen Arzneimittel) gegen Tebentafusp wurden bei 33 % bzw. 29 % der Patienten, die Tebentafusp erhielten, in Studie IMCgp100-102 bzw. Studie IMCgp100-202 im gesamten Dosisbereich nachgewiesen. Der mediane Zeitraum bis zur ADA-Bildung betrug 6 bis 9 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Tebentafusp.
Bei 15-19 % (entspricht 60-65% aller ADA-positiven Patienten) der in den Studien IMCgp100-102 und IMCgp100-202 mit Tebentafusp behandelten Patienten waren neutralisierende ADA (NAbs) nachweisbar. Der mediane Zeitraum bis zur NAbs-Bildung betrug 13 bis 16 Wochen nach Beginn der Behandlung, und in der Mehrheit dieser Patienten waren die NAbs persistierend. Das Auftreten von NAbs ging mit einer Reduktion der maximalen Tebentafusp-Konzentrationen (Cmax) von 67 bis 79% einher. In ca. 12% (entspricht 40-52% aller ADA-positiven Patienten) waren hohe NAb-Titer (d.h. oberhalb es medianen ADA-Titers) nachweisbar. Fast alle Patienten mit hohen NAb-Titern hatten eine reduzierte Tebentafusp-Exposition, bei 41-56% dieser Patienten lag die Tebentafusp-Exposition unterhalb der bioanalytischen Nachweisgrenze.
Es lagen keine Hinweise zur Auswirkung von ADA auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Tebentafusp vor, auch wenn die geringe Anzahl an Patienten, die einen hohen ADA-Titer aufwiesen, keine belastbaren Schlussfolgerungen hinsichtlich der klinischen Bedeutung zulässt. Insbesondere kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Vorhandensein von NAbs, vor allem bei Vorliegen hoher NAbs-Titer, welche bei 12% der Behandelten beobachtet wurden, mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergeht.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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