Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid wurde bei gesunden, nicht schwangeren, erwachsenen Frauen in einer Studie mit Einzeldosis (eine Tablette) oder Mehrfachdosis (zwei Tabletten täglich von Tag 1 bis Tag 11) charakterisiert.
Absorption
Doxylaminhydrogensuccinat
Doxylaminhydrogensuccinat wird hauptsächlich im Jejunum resorbiert. Bei Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung wurden nach Verabreichung einer Einzeldosis die medianen Spitzenkonzentrationen im Plasma innerhalb von 4.5 Stunden erreicht.
Die mediane Dauer bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von Doxylamin wurde bei Verabreichung mehrerer Dosen von durchschnittlich 20.0 Stunden (Spanne von 2.00–23.0) auf 3.50 Stunden (Spanne von 1.00–20.0) verkürzt. Der mittlere Akkumulationsindex beträgt mehr als 1.99.
Pyridoxinhydrochlorid
Pyridoxinhydrochlorid wird ebenfalls hauptsächlich im Jejunum resorbiert. Bei Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung wurden nach Verabreichung einer Einzeldosis die medianen Spitzenkonzentrationen im Plasma innerhalb von 0.5 Stunden erreicht.
Obwohl für Pyridoxin keine Akkumulation beobachtet wurde, beträgt der mittlere Akkumulationsindex für den wirksamen Hauptmetaboliten Pyridoxal-5'-phosphat nach mehrmaliger Gabe 2.61. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration verkürzte sich durch die Gabe mehrerer Dosen von durchschnittlich 21.0 Stunden (Spanne von 15.0–23.9) auf 15.0 Stunden (Spanne von 2.00–24.0).
Die Einnahme von Bonjesta zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer verzögerten Resorption von Doxylaminhydrogensuccinat (mediane Tmax von Doxylamin nach einer Mahlzeit = 6.50 Stunden), Pyridoxinhydrochlorid (mediane Tmax von Pyridoxin nach einer Mahlzeit = 8.00 Stunden). Auch die Tmax des Pyridoxin-Hauptmetaboliten Pyridoxal-5'-Phosphat sowie des Metaboliten Pyridoxal war jeweils bei Einnahme nach einer Mahlzeit verlängert. Diese Verzögerung ging mit niedrigeren Spitzenkonzentrationen von Doxylamin (Cmax 26.4 % ↓) und Pyridoxal (Cmax 45.8 % ↓) einher.
Der Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Spitzenkonzentration und das Ausmass der Absorption der Pyridoxin-Komponente ist komplexer, da die Metaboliten Pyridoxal, Pyridoxamin, Pyridoxal-5′-Phosphat und Pyridoxamin-5′-Phosphat ebenfalls zur biologischen Aktivität beitragen. Nahrungsmittel reduzieren die Bioverfügbarkeit von Pyridoxinhydrochlorid erheblich und senken die Cmax um etwa 67 % und die AUC von Pyridoxin um etwa 37 % im Vergleich zum nüchternen Zustand. Cmax und AUC des aktiven Hauptmetaboliten Pyridoxal-5′-Phosphat werden durch Nahrungsmittel allerdings nicht beeinflusst.
Distribution
Doxylamin
Proteinbindung und Permeabilität von Doxylamin sind gering (28.7 % ungebundener Anteil bei Ratten). Es ist kein Substrat von P-Glykoprotein. Diese Eigenschaften bedingen zusammen eine breite Verteilung in Geweben. Doxylamin passiert die Blut-Hirn-Schranke und besitzt eine hohe Affinität für H1-Rezeptoren im Gehirn.
Pyridoxin
Pyridoxin ist stark an Proteine, vorwiegend an Albumin, gebunden. Seine Metaboliten werden im Plasma zum Teil (Pyridoxal) bzw. nahezu vollständig (Pyridoxal-5'-Phosphat) an Albumin gebunden.
Metabolismus
Doxylamin
Doxylamin wird in der Leber durch N-Dealkylierung zu seinen Hauptmetaboliten N-Desmethyldoxylamin und N,N-Didesmethyldoxylamin biotransformiert.
Pyridoxin
Pyridoxin ist ein Prodrug, das mit einem hohen First-Pass-Effekt hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird. Die Metabolisierungswege von Pyridoxinhydrochlorid sind komplex. Es werden primäre und sekundäre Metaboliten gebildet, und es erfolgt eine Konversion zurück zu Pyridoxin. Zur biologischen Aktivität tragen Pyridoxin und seine Metaboliten Pyridoxal, Pyridoxamin, Pyridoxal-5'-Phosphat und Pyridoxamin-5'-Phosphat bei. Der pharmakologisch aktive Hauptmetabolit Pyridoxal-5'-Phosphat (PLP) macht mindestens 60 % der Konzentration von Vitamin B6 im Blut aus.
Elimination
Doxylamin
Die Hauptmetaboliten von Doxylamin, N-Desmethyldoxylamin und N,N-Didesmethyldoxylamin, werden über die Nieren ausgeschieden.
Bei einer Formulierung als Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit von Doxylamin nach Gabe einer Einzeldosis 12.43 Stunden.
Pyridoxin
Die Derivate des Pyridoxin-Stoffwechsels werden ebenfalls überwiegend renal eliminiert (74 % einer intravenösen Pyridoxin-Dosis von 100 mg), vorwiegend in Form des inaktiven Metaboliten 4-Pyridoxinsäure.
Bei einer Formulierung als Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit von Pyridoxin nach Verabreichung einer Einzeldosis 0.27 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Doxylamin und Pyridoxin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht.