Unerwünschte WirkungenIn den vier folgenden Abschnitten werden die unerwünschten Wirkungen für Rivastigmin-Pflaster einmal täglich und die oralen Rivastigmin-Darreichungsformen in den Indikationen Alzheimer-Demenz (AD) und Demenz bei Parkinson-Krankheit (PD) beschrieben, die jeweils in klinischen Studien oder nach der Marktzulassung berichtet wurden.
Häufigkeiten
Alle Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA Systemorganklassen und Häufigkeitsangaben aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien entsprechen folgender Konvention:
"Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen), "nicht bekannt" (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
1) Behandlung der Alzheimer-Demenz: Unerwünschte Wirkungen unter Rivastigmin-Pflastern einmal täglich
Mit Rivasur zweimal wöchentlich, Transdermales Pflaster wurden keine klinischen Wirksamkeitsstudien bei Alzheimer-Patienten durchgeführt. Die nachfolgenden Angaben über unerwünschte Wirkungen stammen aus klinischen Wirksamkeitsstudien mit anderen Rivastigmin-Pflastern.
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während randomisierten, 24-48-wöchigen, kontrollierten klinischen Studien mit 2'687 Patienten mit Alzheimer-Erkrankung unter Rivastigmin-Pflastern einmal täglich in verschiedenen Dosierungen oder nach Marktzulassung für alle Darreichungsformen von Rivastigmin in der Indikation AD oder PD berichtet wurden:
Übelkeit (22,6 %) und Erbrechen (19,9 %) sind die am häufigsten beobachten Nebenwirkungen bei der Anwendung von Rivastigmin-Pflastern einmal täglich.
Die nächsthäufigen Nebenwirkungen sind Hautreaktionen an der Applikationsstelle (12,5 %, üblicherweise gering- bis mittelgradiges Erythem an der Applikationsstelle).
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Häufig Harnwegsinfektion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge
n
Häufig Verminderter Appetit
Gelegentlich Dehydratation
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig Angst, Depression, Schlaflosigkeit
Gelegentlich Agitiertheit, Delirium, Halluzinationen, Aggression
Nicht bekannt Ruhelosigkeit*, Albträume*
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Somnolenz**
Gelegentlich Schlaganfall, Synkope, psychomotorische Hyperaktivität
Sehr selten Extrapyramidale Symptome
Nicht bekannt Krampfanfall*, Tremor*
Herzerkrankungen
Gelegentlich Herzrhythmusstörungen (z.B. Bradykardie, supraventrikuläre
Extrasystolen)
Nicht bekannt Tachykardie*, AV-Block*, Vorhofflimmern*, Sick Sinus Syndrom*
Gefässerkrankungen
Nicht bekannt Hypertonie*
Erkrankungen des Gastrointestinaltra
kts
Häufig Erbrechen, Übelkeit, Diarrhö, Verdauungsstörungen,
Abdominalschmerz
Gelegentlich Magengeschwür, Gastrointestinalblutung (z.B. hämorrhagische
Duodenitis)
Nicht bekannt Pankreatitis*
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt Hepatitis*, abnormale Leberfunktionstests*
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Gelegentlich Vermehrtes Schwitzen (Hyperhidrose)
Nicht bekannt Pruritus*, Hautausschlag*, Erythem*, Urtikaria*,
Blasenbildung*, allergische Dermatitis (disseminiert)*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig Harninkontinenz
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig Reaktionen an der Applikationsstelle (Erythem, Pruritus,
Ödem)***, Kontaktdermatitis***
Häufig Müdigkeit, Asthenie
Gelegentlich Unwohlsein
Selten Stürze
Nicht bekannt Überempfindlichkeitsreaktionen an der Applikationsstelle*
Untersuchungen
Häufig Gewichtsverlust
*Berichtet nach Marktzulassung für alle Darreichungsformen von Rivastigmin.
**Häufig wurde in einer 24-wöchigen kontrollierten Studie an chinesischen Patienten mit Alzheimer-Demenz unter Rivastigmin-Pflastern einmal täglich über Somnolenz berichtet. Dagegen trat Somnolenz in der Gesamtpopulation gelegentlich auf.
***Sehr häufig wurde in einer 24-wöchigen kontrollierten Studie an japanischen Patienten mit Alzheimer-Demenz unter Rivastigmin-Pflastern einmal täglich über Erytheme an der Applikationsstelle, Ödeme an der Applikationsstelle, Pruritus an der Applikationsstelle und Kontaktdermatitis berichtet. Dagegen traten Reaktionen an der Applikationsstelle in der Gesamtpopulation häufig und Kontaktdermatitis gelegentlich auf.
2) Behandlung der Alzheimer-Demenz: Unerwünschte Wirkungen unter oralen Rivastigmin- Darreichungsformen
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während klinischer Studien mit insgesamt 3'926 Alzheimer-Patienten unter Rivastigmin-Kapseln (dies entspricht 6'587 Patientenjahren) berichtet wurden.
Am häufigsten wurde in klinischen Studien mit oralen Rivastigmin Darreichungsformen zur Behandlung der Alzheimer-Demenz über gastrointestinale unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Übelkeit (38 %) und Erbrechen (23 %), berichtet, insbesondere während der Dosissteigerung. In klinischen Studien wurde beobachtet, dass weibliche Patienten häufiger von unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen und Gewichtsverlust betroffen sind.
Bei der Behandlung von Patienten mit Alzheimer-Demenz unterschieden sich folgende unerwünschte Wirkungen unter Rivastigmin-Kapseln/Lösung zum Einnehmen in Art und/oder Häufigkeit von den unerwünschten Wirkungen unter Rivastigmin-Pflastern einmal täglich:
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr selten Harnwegsinfektion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge
n
Sehr häufig Verminderter Appetit (11 %)
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig Agitiertheit, Verwirrtheit, Albträume
Gelegentlich Schlaflosigkeit, Depression
Sehr selten Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig Schwindelgefühl (19 %)
Häufig Tremor
Selten Krampfanfälle
Herzerkrankungen
Selten Angina pectoris, Myokardinfarkt
Sehr selten Herzrhythmusstörungen (z.B. Bradykardie, Atrio-ventrikulärer
Block, Vorhofflimmern und Tachykardie)
Gefässerkrankungen
Sehr selten Hypertonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltra
kts
Sehr häufig Übelkeit (38 %), Erbrechen (23 %), Diarrhö (15 %)
Selten Magen-Darm-Ulzera
Sehr selten Gastrointestinalblutung, Pankreatitis, schweres Erbrechen
assoziiert mit Ösophagusruptur
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich Veränderte Leberfunktionswerte
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Häufig vermehrtes Schwitzen (Hyperhidrose)
Selten Pruritus, Hautausschlag
Sehr selten Stevens-Johnson Syndrom (Einzelfall)*
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig Unwohlsein
Gelegentlich Unfallverletzungen
*Stevens-Johnson Syndrom wurde bei einem Patienten beobachtet, der mit mehreren anderen Arzneimitteln gleichzeitig zusammen mit Rivastigmin behandelt wurde.
3) Behandlung der Demenz bei der Parkinson-Krankheit: Unerwünschte Wirkungen unter oralen Rivastigmin-Darreichungsformen
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während klinischer Studien bei der Behandlung von Demenz bei der Parkinson-Krankheit unter oralen Rivastigmin-Darreichungsformen berichtet wurden.
In einer randomisierten 24-wöchigen, kontrollierten Studie (B2311) erhielten 362 Patienten Rivastigmin-Kapseln und 179 Parkinson-Patienten Placebo.
Die durchschnittliche Expositionsdauer betrug 20,6 Wochen in der Rivastigmin-Gruppe und 22,1 Wochen in der Placebo-Gruppe. Mehr als die Hälfte der Patienten in beiden Gruppen wurde ≥24 Wochen lang behandelt.
In einer randomisierten 76-wöchigen offenen Studie (B2315) erhielten 294 Patienten Rivastigmin -Kapseln. Die mittlere Exposition gegenüber dem Studienmedikament betrug 56 Wochen. Dabei wurde die Verschlechterung der Symptome der Parkinson-Krankheit durch vordefinierte unerwünschte Wirkungen (Tremor, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Sturz) erfasst.
Am häufigsten wurde in klinischen Studien mit oralen Rivastigmin-Darreichungsformen zur Behandlung der Demenz bei der Parkinson-Krankheit über Tremor (22,8 %), Übelkeit (38,4 %) und Erbrechen (16,6 %) berichtet.
Bei der Behandlung von Patienten mit Demenz bei der Parkinson-Krankheit unterschieden sich folgende unerwünschte Wirkungen unter Rivastigmin-Kapseln/Lösung zum Einnehmen in Art und/oder Häufigkeit von den unerwünschten Wirkungen unter Rivastigmin-Pflastern einmal täglich bei der Behandlung von Alzheimer-Demenz:
Stoffwechsel- und Ernährungsstöru
ngen
Häufig Dehydratation
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig Ruhelosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig Tremor (22,8 %)
Häufig Verschlechterung der Parkinson-Krankheit, Bradykinesie,
Dyskinesie, Cogwheel Rigidität, Hypokinese, Parkinsonismus
Gelegentlich Dystonie
Herzerkrankungen
Häufig Bradykardie
Gelegentlich AV-Block, Vorhofflimmern
Gefässerkrankungen
Häufig Hypertonie, Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinal
trakts
Sehr häufig Übelkeit (38,4 %), Erbrechen (16,6 %)
Häufig Hypersekretion der Speicheldrüse
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Häufig Vermehrtes Schwitzen (Hyperhidrose)
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig Sturz
Häufig Gangstörung
4) Behandlung der Demenz bei der Parkinson-Krankheit: Unerwünschte Wirkungen unter Rivastigmin-Pflastern einmal täglich (Bemerkung: diese Indikation hat in der Schweiz keine Marktzulassung)
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in einer randomisierten 76- wöchigen offenen Studie (B2315) mit 288 Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit unter Rivastigmin-Pflastern einmal täglich berichtet wurden.
Die mittlere Exposition gegenüber dem Studienmedikament betrug 58 Wochen. Dabei wurde die Verschlechterung der Symptome der Parkinson-Krankheit durch vordefinierte unerwünschte Wirkungen (Tremor, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Sturz) erfasst.
Am häufigsten wurde in Studie B2315 mit Rivastigmin-Pflastern einmal täglich zur Behandlung der Demenz bei der Parkinson-Krankheit über Sturz (11,8 %) und Erythem an der Applikationsstelle (10,8 %) berichtet.
Bei der Behandlung von Patienten mit Demenz bei der Parkinson-Krankheit unter Rivastigmin-Pflastern einmal täglich unterschieden sich folgende unerwünschte Wirkungen in Art und/oder Häufigkeit von den unerwünschten Wirkungen unter Rivastigmin-Pflastern einmal täglich bei der Behandlung von Patienten mit Alzheimer-Demenz:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge
n
Häufig Dehydratation
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig Agitiertheit, Aggression, visuelle Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig Tremor, Hypokinese, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität,
Dyskinesie, Verschlechterung Parkinson-Krankheit
Gefässerkrankungen
Häufig Hypertonie
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig Sturz (11,8 %)
Häufig Pruritus, Irritationen, Hautausschlag, Gangstörung
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Reaktionen an der Applikationsstelle (Hautreizungen)
In der aktiv-kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie D2340 wurden die Hautreaktionen unter Rivastigmin-Pflastern einmal täglich 9,5 mg/24h und Rivastigmin-Pflastern einmal täglich 13,3 mg/24h bei der Behandlung von insgesamt 567 Patienten mit milder bis moderater Alzheimer-Demenz untersucht. Diese wurden anhand von Patienten- oder Pflegepersonalmeldungen erfasst. Die am häufigsten berichteten Hautreaktionen während den ersten 24 Wochen der doppelblinden Periode mit Rivastigmin-Pflastern einmal täglich 13,3 mg/24h bzw. mit Rivastigmin-Pflastern einmal täglich 9,5 mg/24h waren Erythem (5,7 % vs. 4,6 %) und Pruritus (3,6 % vs. 2,8 %). Diese Prozentzahlen nahmen bei beiden Behandlungsgruppen, Rivastigmin-Pflaster einmal täglich 13,3 mg/24h und Rivastigmin-Pflaster einmal täglich 9,5 mg/24h, mit der Zeit (>24 Wochen) ab: Erythem (0,8 % vs. 1,6 %) und Pruritus (0,4 % vs. 1,2 %).
Die Hautreaktionen waren auf die Applikationsstelle beschränkt. Die meisten Hautreaktionen verliefen mild bis moderat und wurden lediglich bei 2,4 % der Patienten als schwerwiegend eingestuft.
In doppelblinden, kontrollierten, 24-wöchigen klinischen Studien (D2320, D2340, DUS44, D1301/E1 und D2344 sowie Studienerweiterung DUS44E1) wurden Hautreaktionen unter Rivastigmin-Pflastern einmal täglich bei der Behandlung von insgesamt 2'687 Patienten (davon 247 chinesische und 569 japanische Patienten) mit Alzheimer-Demenz untersucht. Die Reaktionen an der Applikationsstelle waren von überwiegend leichter bis mittelschwerer Intensität. Bei ≤2,3 % der mit Rivastigmin-Pflastern einmal täglich behandelten Patienten traten Hautreaktionen an der Applikationsstelle auf, die zum Therapieabbruch führten. Bei den chinesischen Patienten war dies bei 4,9 % der Fall und bei den japanischen Patienten bei 8,4 %.
Fälle von Hautreizungen wurden separat auf einer vom Ermittler bewerteten Hautirritationsskala erfasst. Wenn Hautreizungen beobachtet wurden, waren sie vorwiegend mild oder mittelstark ausgeprägt. Als schwer wurden Hautreizungen bewertet bei ≤2,2 % der mit Rivastigmin-Pflastern einmal täglich behandelten Patienten in einer doppelblinden, kontrollierten Studie und bei ≤3,7 % der mit Rivastigmin-Pflastern einmal täglich behandelten Patienten in einer doppelblinden kontrollierten Studie bei japanischen Patienten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Rivastigmin-Pflaster zweimal wöchentlich
In einer vergleichenden Bioverfügbarkeitsstudie über einen Zeitraum von 11 Tagen an 58 gesunden männlichen Probanden im Alter von 18 bis 50 Jahren wurde Rivasur zweimal wöchentlich, Transdermales Pflaster mit Rivastigmin-Pflastern einmal täglich verglichen.
Die Hautreaktionen wurden 0,5, 12, 24 und 48 Stunden nach der Entfernung jedes Patches auf einer klinischen Skala von 0 ( "keine Irritation" ), Score 1 ( "minimales Erythem, kaum wahrnehmbar" ), Score 2 ( "deutliches Erythem, gut sichtbar; minimales Ödem oder minimale papulöse Reaktion" ) und Score 3 ( "Rötungen und Knötchen" ) bis 7 ( "starke Reaktion, die über die Pflasterfläche hinausgeht" ) klinisch bewertet.
Nach Entfernung von Rivasur zweimal wöchentlich, Transdermales Pflaster wurde ein Score von 0 in 8,2 %, ein Score von 1 in 36,8 %, ein Score von 2 in 53,2 % und ein Score von 3 in 1,01 % aller 696 Untersuchungszeitpunkte vergeben.
Nach Entfernung von Rivastigmin-Pflaster einmal täglich wurde ein Score von 0 in 10,4 %, ein Score von 1 in 43,1 %, ein Score von 2 in 45,1 % und ein Score von 3 in 1,4 % aller 1'972 Untersuchungszeitpunkte vergeben. Der mediane Score lag für Rivasur zweimal wöchentlich, Transdermales Pflaster bei 2 und für Rivastigmin-Pflaster einmal täglich bei 1.
In einem einzigen Fall wurde kurz nach der Entfernung des letzten von drei Rivasur zweimal wöchentlich, Transdermalen Pflastern eine Reizung in Form einer Erosion an der Applikationsstelle beobachtet (0,0 % für Rivastigmin-Pflaster einmal täglich). Diese Reizung an der Applikationsstelle war nur leicht ausgeprägt und klang am Abend desselben Tages spontan ab.
Keine der beobachteten Reaktionen an der Applikationsstelle führte zum Abbruch der Behandlung oder erforderte eine Behandlung. Alle Reaktionen an der Applikationsstelle verbesserten sich im Laufe der Zeit innerhalb des Beobachtungsintervalls von 48 Stunden nach Entfernung des transdermalen Pflasters.
In einer weiteren aktiv-kontrollierten klinischen Studie wurden die Hautverträglichkeit und Klebefähigkeit von Rivasur-Pflastern zweimal wöchentlich und von Rivastigmin-Pflastern einmal täglich bei älteren Probanden (48 Probanden im Alter zwischen 55 und 90 Jahren) nach einer einzelnen transdermalen Pflasterapplikation vergleichend 0,5, 12, 24 und 72 Stunden nach Entfernung untersucht.
Nach Entfernung von Rivasur zweimal wöchentlich, Transdermales Pflaster wurde ein Score von 0 in 34,5 %, ein Score von 1 in 34,5 %, ein Score von 2 in 15,2 % und ein Score von 6 (vesikuläre Eruption) in 6,8 % aller 264 Untersuchungszeitpunkte vergeben.
Nach Entfernung von Rivastigmin-Pflaster einmal täglich wurde ein Score von 0 in 62,1 %, ein Score von 1 in 27,1 %, ein Score von 2 in 10,0 % und ein Score von 6 in 0,8 % aller 240 Untersuchungszeitpunkte vergeben.
Der mediane Score lag für Rivasur zweimal wöchentlich, Transdermales Pflaster bei 1 und für Rivastigmin-Pflaster einmal täglich bei 0. Im Allgemeinen kam es innerhalb des Beobachtungszeitraums von 72 Stunden nach Entfernen des transdermalen Pflasters zu einer Besserung der an der Applikationsstelle aufgetretenen Reaktionen, wobei sich die Werte bei Rivasur zweimal wöchentlich, Transdermales Pflaster im Vergleich zum Referenzpräparat etwas langsamer normalisierten.
Bei 6 der 48 Probanden (12,5 %) wurde nach Entfernung des transdermalen Pflasters eine vesikuläre Reaktion beobachtet. Von diesen sechs Testpersonen hatten fünf Probanden Rivasur zweimal wöchentlich, Transdermales Pflaster angewendet und ein Teilnehmer das Rivastigmin-Pflaster einmal täglich. Bei zwei der mit Rivasur zweimal wöchentlich, Transdermales Pflaster behandelten Patienten war die vesikuläre Reaktion auch nach 72 Stunden noch nachweisbar. In allen Fällen klang die Reaktion nach Entfernung des transdermalen Pflasters spontan ab.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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