Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Die präklinischen Daten weisen keine besonderen Gefahren für den Menschen basierend auf den konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit und der akuten und wiederholten Dosis-Toxizität nach.
Genotoxizität
Es wurden keine Studien zur Abklärung der Genotoxizität durchgeführt.
Kanzerogenität
Es wurden keine Studien zur Abklärung der Kanzerogenität durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Die präklinischen Daten, basierend auf Studien der männlichen und weiblichen Fruchtbarkeit bei Affen, die Ocrelizumab oder Hyaluronidase erhielten, weisen keine besonderen Gefahren für den Menschen nach.
In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Affen wurden nach Verabreichung von 75/100 mg/kg (Loading-Dosis/Studiendosis) Ocrevus keine Hinweise auf eine maternale Toxizität, Teratogenität oder Embryotoxizität gefunden.
In zwei prä- und postnatalen Entwicklungsstudien bei Affen wurden Ocrelizumab Gaben vom 20. Trächtigkeitstag bis mindestens zur Geburt mit einer Glomerulopathie, mit einer der Bildung von lymphoiden Follikeln im Knochenmark, mit einer lymphoplasmozytären renalen Entzündung und mit einem verringerten Hodengewicht bei den Nachkommen assoziiert. Die in diesen Studien verabreichten maternalen Dosen führten zu maximalen mittleren Serumkonzentrationen (Cmax), die 4,5- bis 21-mal höher waren als die bei klinischer Anwendung zu erwartenden Werte. Es gab fünf Todesfälle bei Neugeborenen, ein Fall war auf eine frühgeburtsbedingte Schwäche mit opportunistischer bakterieller Infektion zurückzuführen, ein Fall erfolgte aufgrund einer infektiösen Meningoenzephalitis (mit Kleinhirnbeteiligung) des Neugeborenen, die auf einer aktiven bakteriellen Infektion (Mastitis) des Muttertieres beruhte, und bei drei Fällen lagen Anzeichen von Gelbsucht und Leberschäden vor, bei denen eine virale Ätiologie vermutet wird, möglicherweise ein Polyomavirus. Der Verlauf dieser fünf bestätigten oder vermuteten Infektionen könnte potenziell von einer B-Zell-Depletion beeinflusst worden sein. Bei neugeborenen Nachkommen von mit Ocrelizumab behandelten Muttertieren wurde während der postnatalen Phase eine B-Zell-Depletion nachgewiesen.
Bei männlichen Affen, denen Ocrelizumab durch intravenöse Injektion (drei Loading-Dosen von 15 oder 75 mg/kg, gefolgt von wöchentlichen Dosen von 20 oder 100 mg/kg) über einen Zeitraum von 8 Wochen verabreicht wurde, wurden in Fertilitätsstudien keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet. Es gab auch keine Auswirkungen auf den Östruszyklus bei weiblichen Affen, denen Ocrelizumab über drei Menstruationszyklen hinweg mit dem gleichen Dosierungsschema verabreicht wurde. Die an Affen geprüften Dosen betragen das Zwei- bzw. Zehnfache der beim Menschen empfohlenen Dosis von 600 mg Ocrelizumab intravenös, bezogen auf mg/kg.
Hyaluronidasen sind in den meisten Körpergeweben vorhanden. Bei subkutaner Verabreichung von rekombinanter humaner Hyaluronidase in Dosen von bis zu 220'000 E/kg (mehr als das 668-Fache der Dosis beim Menschen) an Cynomolgus-Affen für 39 Wochen wurden bei regelmässiger Überwachung von Parametern bei den lebenden Tieren, z.B. Spermienanalysen, Hormonspiegel, Menstruationszyklen, sowie auf Basis allgemeiner Pathologie-, Histopathologie- und Organgewichtsdaten keine Hinweise auf Toxizität für das männliche oder weibliche Fortpflanzungssystem festgestellt.
Sonstige Angaben
Die subkutane Gabe von Ocrelizumab mit Hyaluronidase wurde in Studien zur lokalen Verträglichkeit bei Ratten und Minischweinen gut vertragen.
Es wurden keine Studien zu Karzinogenität oder Genotoxizität mit rekombinanter humaner Hyaluronidase durchgeführt. Reproduktionstoxikologische Studien bei Mäusen mit rHuPH20, in denen die NEL (No Effect Level)-Dosis > 1'100-mal höher als die empfohlene klinische Dosis war, ergaben embryofetale Verluste, und es gab keine Hinweise auf Teratogenität.