Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX33
Wirkungsmechanismus
Tarlatamab ist ein bispezifischer DLL3-gerichteter CD3 -T -Zell-Engager, der an DLL3 auf der Oberfläche von Tumorzellen und an CD3 auf der Oberfläche von T -Zellen bindet. Die Bindung von Tarlatamab an T -Zellen und DLL3-positive Tumorzellen löst die Aktivierung von T -Zellen, die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen und die Freisetzung von zytotoxischen Proteinen aus, was zu einer umgeleiteten Lyse von Tumorzellen führt.
Pharmakodynamik
Das pharmakodynamische Ansprechen nach einer Einzelinfusion Tarlatamab war charakterisiert durch eine Umverteilung und Aktivierung der T -Zellen und eine vorübergehende Zytokinerhöhung. Die Umverteilung der peripheren T -Zellen (d.h. Adhäsion der T -Zellen an das Endothel der Blutgefässe und/oder Übertritt in das Gewebe) trat innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Tarlatamab-Dosis mit 1 mg an Tag 1 auf. Die T -Zell-Zahl nahm bei der Mehrheit der Patienten zunächst innerhalb von 6 Stunden nach der Infusion ab und kehrte vor der nächsten Infusion an Tag 8 auf die Ausgangswerte zurück.
Nach der ersten Tarlatamab-Dosis von 1 mg an Tag 1 trat eine vorübergehende Erhöhung der Zytokine IL -2, IL -6, IL -8, IL- 10, IFN -γ und TNF -α im Serum auf. Die Zytokinwerte erreichten innerhalb der ersten 2 Tage nach Beginn der Tarlatamab-Infusion den Höchstwert und kehrten im Allgemeinen vor der nächsten Infusion an Tag 8 auf die Ausgangswerte zurück. In nachfolgenden Behandlungen trat eine Zytokinerhöhung bei weniger Patienten und mit verminderter Intensität auf im Vergleich zur anfänglichen Infusion an Tag 1.
Klinische Wirksamkeit
DeLLphi- 304-Studie
Die Wirksamkeit von IMDYLLTRA wurde bei Patienten in einer offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie (DeLLphi- 304-Studie) belegt. Infrage kommende Patienten mussten ein SCLC mit Krankheitsprogression nach einer platinbasierten Chemotherapie haben. In Regionen, in denen die Standardtherapie (SOC) bei SCLC im ausgedehnten Stadium eine systemische Erstlinientherapie mit einer platinbasierten Chemotherapie in Kombination PD- L1-Inhibitoren vorsah, musste die Therapie mit PD- L1-Inhibitoren als Teil der systemischen Erstlinientherapie bei den Patienten versagt haben oder die Patienten kamen nicht für eine Therapie mit PD- L1-Inhibitoren infrage. Darüber hinaus mussten die Patienten einen ECOG-Performance-Status von 0 –1 und mindestens eine messbare Läsion nach RECIST 1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) haben. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen oder aktiver Immundefizienz waren von den Studien ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 509 mit platinbasierter Chemotherapie vorbehandelte Patienten mit SCLC aufgenommen und im Verhältnis 1:1 entweder in die Gruppe mit IMDYLLTRA oder in die SOC-Chemotherapie-Gruppe randomisiert. 254 Patienten wurden in die IMDYLLTRA-Gruppe randomisiert und erhielten eine Initialdosis von 1 mg an den Tag 1, gefolgt von 10 mg an den Tagen 8, 15 und danach alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. SOC-Chemotherapien umfassten Topotecan, Lurbinectedin oder Amrubicin. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach vorheriger Exposition mit PD- L1-Inhibitoren (ja vs. nein), Platinsensitivitätsstatus (chemotherapiefreies Intervall ≥180 Tage, < 180 bis ≥90 Tage oder < 90 Tage), Vorgeschichte von oder bestehende Hirnmetastasen (ja vs. nein) und Standardtherapie (Topotecan/Amrubicin vs. Lurbinectedin). Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Während der ersten 48 Wochen wurden die Tumoren alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen bewertet.
Die Studienpopulation wies zu Baseline die folgenden demographischen Merkmale und Krankheitscharakteristika auf: medianes Alter von 65 Jahren (Spanne: 20 bis 86); 52,1 % waren 65 Jahre oder älter; 69 % waren Männer; 57,2 % waren Weisse und 40,1 % Asiaten; 32 % hatten einen ECOG-Performance-Status (ECOG-PS) von 0 und 67,2 % einen ECOG-PS von 1; 91 % der Patienten hatte zu Baseline eine metastasierte Erkrankung; 44,8 % hatten zu Baseline Hirnmetastasen; 35,2 % hatten zu Baseline Lebermetastasen. 68,8 % der Patienten waren ehemalige Raucher; 20,6 % aktuelle Raucher und 10,6 % lebenslange Nichtraucher. Alle Patienten hatten zuvor mindestens eine platinbasierte Chemotherapie (Spanne 1 bis 3 Therapielinien) erhalten; 70,7 % hatten zuvor eine Therapie mit PD- L1-Inhibitoren erhalten; 223 Patienten (43,8 %) hatten nach Abschluss der platinbasierten Erstlinientherapie ein chemotherapiefreies Intervall < 90 Tage, während das chemotherapiefreie Intervall bei 286 Patienten (56,2 %) ≥90 Tage betrug.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1)-Kriterien und ausgewählte, von Patienten berichtete Ergebnisse. Weitere Endpunkte waren das Gesamtansprechen (overall response rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes nach RECIST 1.1.
Die Patienten unterzogen sich im Median 5 Behandlungszyklen mit IMDYLLTRA (Spanne 1 bis 19 Zyklen) und im Median 4 Behandlungszyklen mit der Standardtherapie (Spanne 1 bis 21 Zyklen).
Die Studie zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des Gesamtüberlebens, stratifizierte Hazard Ratio (HR) = 0,60 (95 %-KI: 0,47; 0,77), wobei das Risiko für Tod bei den Patienten in der IMDYLLTRA-Gruppe im Vergleich zur Standardtherapiegruppe bei der im Vorfeld festgelegten Zwischenanalyse um 40 % reduziert war. Bei dieser Analyse wurden 263 Ereignisse beobachtet . Die Studie zeigte auch eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS, HR = 0,72 (95%-KI: 0,59; 0,88), was bei den Patienten in der IMDYLLTRA-Gruppe im Vergleich zur Standardtherapiegruppe zu einem um 28 % verminderten Risiko für Krankheitsprogression oder Tod führte. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
Tabelle 9. Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit SCLC in der DeLLphi- 304-Studie

                   Wirksamkeitsparameter                                 IMDYLLTRA (N = 254)    Standardtherapie (N
                                                                             = 255)
Gesamtüberleben (OS)
Todesfälle (%)                                        111 (43,7)             152 (59,6)
Mediana in Monaten (95 %-KI)                          13,6 (11,1; NE)        8,3 (7,0; 10,2)
Hazard Ratiob (95 %-KI)                               0,60 (0,47; 0,77)
p-Wert (stratifizierter Log-Rank-Test)                < 0,001
Progressionsfreies Überleben (PFS)c
Ereignisse (%)                                        191 (75,2)             205 (80,4)
Mediana in Monaten (95 %-KI)                          4,2 (3,0; 4,4)         3,2 (2,9; 4,2)
Hazard Ratiob (95 %-KI)                               0,72 (0,59; 0,88)
p-Wert (stratifizierter Log-Rank-Test)                < 0,001
Gesamtansprechrate (ORR)c
ORR, % (95 %-KI)                                      35,0 (29,2; 41,3)      20,4 (15,6; 25,9)
Komplettes Ansprechen, n (%)                          3 (1,2)                0 (0,0)
Partielles Ansprechen, n (%)                          86 (33,9)              52 (20,4)
Dauer des Ansprechens (DOR)c
Mediana in Monaten (95 %-KI) Min., Max. (+ für        6,9 (4,5; 12,4) 1,9;   5,5 (4,2; 5,7) 1,3+;
zensierte Werte)                                      15,3+                  12,5+
Responder mit einer Dauer von ≥6 Monatend, %          46,1                   26,9
Responder mit einer Dauer von ≥12 Monatend, %         13,5                   1,9

a Geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode.
b Hazard Ratio basierend auf dem stratifizierten proportionalen Hazard-Regressionsmodell nach Cox.
c PFS, ORR, DOR basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes nach RECIST 1.1.
d Basierend auf der beobachteten Ansprechdauer.
+ Bedeutet anhaltendes Ansprechen. Zum Analysezeitpunkt hatten 47 % (42/89) der auf IMDYLLTRA randomisierten Responder und 15 % (8/52) der auf die Standardtherapie randomisierten Responder ein anhaltendes Ansprechen.
109 Patienten im Tarlatamab-Arm und 114 Patienten im Standardtherapiearm hatten zu Baseline ein chemotherapiefreies Intervall (chemotherapy-free interval, CFI) von < 90 Tagen. Die Hazard Ratio für das OS betrug 0,6 (95 %-KI: 0,43; 0,84) mit einem medianen OS von 10,9 Monaten (95 %-KI: 8,7; 12,3) bzw. 6,4 Monaten (95 %-KI: 5,0; 7,9) im Tarlatamab-Arm gegenüber dem SOC-Arm.
145 Patienten im Tarlatamab-Arm und 141 Patienten im Standardtherapiearm hatten zu Baseline ein chemotherapiefreies Intervall von ≥90 Tagen. Die Hazard Ratio für das OS betrug 0,65 (95 %-KI: 0,45; 0,93) mit einem medianen OS von 17,1 Monaten (95 %-KI: 13,6; NE) bzw. 10,6 Monaten (95 %-KI: 8,7; NE) im Tarlatamab-Arm gegenüber dem SOC-Arm.
Therapiebeurteilung aus Patientensicht
Von Patienten berichtete Ergebnisse wurden mittels dem European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life-Fragebogen (EORTC QLQ-C30) und seines Lungenkrebsmoduls (EORTC QLQ-LC13) erhoben. Die Compliance-Raten in den Gruppen waren vergleichbar und lagen während der gesamten 18 Wochen ab Baseline über 69 %.
Tarlatamab zeigte statistisch signifikante Verbesserungen in Bezug auf Dyspnoe und Husten. Die aus EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-LC13 für Dyspnoe abgeleiteten Ergebnisse zeigten in Woche 18 eine mittlere Differenz von -9,14 (95 %-KI: -12,64 bis -5,64; p < 0,001) zugunsten von Tarlatamab für die Patienten, welche mindestens ein item im Fragebogen zu Woche 18 beantwortet hatten (N = 118, 46,6 % Tarlatamab und N = 88, 34,5 % Standard-Chemotherapie). Bei 16,1 % der mit Tarlatamab behandelten Patienten wurde eine Besserung des Hustens erzielt, verglichen mit 9,0 % der Patienten, die die Standard-Chemotherapie erhielten (Odds Ratio [OR] 2,04; 95 %-KI: 1,17 bis 3,55; p = 0,012).
DeLLphi- 301-Studie
Die Wirksamkeit von IMDYLLTRA wurde bei Patienten in der DeLLphi- 301-Studie, einer offenen, multizentrischen Phase-II-Studie, evaluiert. Infrage kommende Patienten mussten ein SCLC im ausgedehnten Stadium mit Krankheitsprogression nach Vorbehandlung, einschliesslich platinbasierter Chemotherapie, einen ECOG-Performance-Status von 0–1 und mindestens eine messbare Läsion nach RECIST 1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) haben. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen, Nachweis einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer nicht infektiösen Pneumonitis und aktiver Immundefizienz waren von den Studien ausgeschlossen.
In Teil 1 der DeLLphi- 301-Studie zum Dosisvergleich wurden 176 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 10 mg Tarlatamab oder 100 mg Tarlatamab (als 60 minütige intravenöse [i.v.] Infusion). Bei der vorab festgelegten Zwischenanalyse wurden die Daten von 30 Patienten pro Arm für die Bestimmung der gewählten Dosis für Teil 2 herangezogen. Teil 2 war eine Dosisexpansion, die 100 Patienten (Teil 1 und 2 kombiniert) in der gewählten Dosis von 10 mg einschloss. Insgesamt erhielten 99 Patienten 10 mg Tarlatamab intravenös alle 2 Wochen in Teil 1 und Teil 2 (kombiniert). Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Während der ersten 48 Wochen wurden die Tumoren alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen bewertet.
Die wichtigsten Wirksamkeits-Zielparameter waren das Gesamtansprechen (overall response rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), nach verblindeter, unabhängiger, zentraler Beurteilung (Blinded Independent Central Review, BICR) gemäss RECIST 1.1-Kriterien.
Bei Patienten, die 10 mg Tarlatamab erhielten, wies die Studienpopulation zu Baseline folgende demographische Merkmale und Krankheitscharakteristika auf: medianes Alter von 64 Jahren (Spanne: 35 bis 82); 48,5 % waren 65 Jahre oder älter; 71,7 % waren Männer; 57,6 % waren Weisse und 41,4 % Asiaten; 26,3 % hatten einen ECOG-Perfomance-Status von 0 und 73,7 % einen ECOG-Performance-Status von 1; 98 % hatten eine metastasierte Erkrankung und 22,2 % hatten eine Vorgeschichte von Hirnmetastasen. 100 % hatten zuvor eine platinbasierte Therapie erhalten, 20,2 % hatten zuvor eine Topotecan-Therapie erhalten, 69,7 % hatten zuvor eine Therapie mit PD- L1-Inhibitoren erhalten, 8,1 % waren lebenslange Nichtraucher, 73,7 % waren ehemalige Raucher und 18,2 % aktuelle Raucher. Bei 27/69 (39,1 %) der Teilnehmer betrug die Zeit bis zur Progression < 90 Tage und bei 42/69 (60,9 %) der Teilnehmer ≥90 Tage.
ORR und DOR waren im Allgemeinen mit der Gesamtpopulation in den Untergruppen vergleichbar, die nach der platinbasierten Erstlinientherapie < 90 Tage oder ≥90 Tage bis zur Progression aufwiesen. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
Tabelle 10. Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit SCLC unter IMDYLLTRA 10 mg in der DeLLphi- 301 Studie

          Wirksamkeitsparameter                          IMDYLLTRA (N = 99)
Gesamtansprechrate (ORR)f
ORR, % (95 %-KI)a                              41 (32; 52)
Vollständiges Ansprechen, n (%)                1 (1)
Partielles Ansprechen, n (%)                   40 (40)
Dauer des Ansprechens (DOR)a, f
Medianb, Monate (Spanne)                       9,7 (5,9; NE)
Responder mit einer Dauer von ≥6 Monatenc, %   66
Responder mit einer Dauer von ≥9 Monatend, %   49
Responder mit einer Dauer von ≥12 Monatene, %  39

a Beurteilt mittels verblindeter, unabhängiger, zentraler Beurteilung, KI = Konfidenzintervall
b Median geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode.
c Beobachteter Anteil an Respondern über die Landmark-Zeit von 6 Monaten hinaus.
d Beobachteter Anteil an Respondern über die Landmark-Zeit von 9 Monaten hinaus.
e Beobachteter Anteil an Respondern über die Landmark-Zeit von 12 Monaten hinaus.
f DOR basierend auf dem Stichtag für die Datenerhebung am 12. Januar 2024.