Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von IMDYLLTRA wurde bei 473 Patienten mit metastasiertem kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) untersucht, die 10 mg als Monotherapie erhielten. Die mittlere Expositionsdauer gegenüber IMDYLLTRA betrug 18 Wochen (Spanne: 6 bis 38).
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥15 %) sind: CRS (56,7 %), Appetit vermindert (36,4 %), Fieber (31,9 %), Dysgeusie (31,3 %), Obstipation (30,4 %), Anämie (30,0 %), Ermüdung (29,8 %), Übelkeit (24,9 %), Asthenie (19,0 %), Neutropenie (16,9 %), Hyponatriämie (16,7 %), Kopfschmerzen (16,3 %), Lymphopenie (15,6 %).
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien zu IMDYLLTRA berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 8 unten beschrieben.
Die Häufigkeiten sind je MedDRA-Kategorie angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000) oder sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 8. In gepoolten klinischen Studien unter IMDYLLTRA 10 mg berichtete unerwünschte Wirkungen

                                     MedDRA-Systemorganklasse          Unerwünschte Wirkung    Alle Grade            ≥ Grad 3
Erkrankungen des Blutes und des   Anämie                  Sehr häufig (30,0%)   Häufig
Lymphsystems                                                                    
Neutropeniea,c                    Sehr häufig (16,9%)     Häufig
Lymphopenieb                      Sehr häufig (15,6%)     Sehr häufig (10,6%)
Thrombozytopenie                  Häufig                  Gelegentlich
Leukopenie                        Häufig                  Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestina  Obstipation             Sehr häufig (30,4%)   Gelegentlich
ltrakts                                                                         
Übelkeit                          Sehr häufig (24,9%)     Gelegentlich
Erbrechen                         Sehr häufig (14,2%)     Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und       Fieber                  Sehr häufig (31,9%)   Gelegentlich
Beschwerden am Verabreichungsort                                                
Ermüdung                          Sehr häufig (29,8%)     Häufig
Asthenie                          Sehr häufig (19,0%)     Häufig
Schüttelfrost                     Häufig                  Sehr selten*
Erkrankungen des Immunsystems     Zytokin-Freisetzungssy  Sehr häufig (56,7%)   Häufig
                                  ndromc                                        
Untersuchungen                    Gewicht erniedrigt      Sehr häufig (14,8%)   Häufig
Alaninaminotransferase erhöht     Sehr häufig (10,4%)     Häufig
Aspartataminotransferase erhöht   Häufig                  Häufig
Leukozytenzahl erniedrigt         Häufig                  Häufig
Stoffwechsel- und Ernährungsstör  Appetit vermindert      Sehr häufig (36,4%)   Häufig
ungen                                                                           
Hyponatriämie                     Sehr häufig (16,7%)     Häufig
Hypokaliämie                      Sehr häufig (10,4%)     Häufig
Hypomagnesiämie                   Häufig                  Gelegentlich
Skelettmuskulatur- Bindegewebs-   Myalgie                 Häufig                Sehr selten*
und Knochenerkrankungen                                                         
Erkrankungen des Nervensystems    Dysgeusie               Sehr häufig (31,3%)   Sehr selten*
Kopfschmerzen                     Sehr häufig (16,3%)     Sehr selten*
Schwindelgefühl                   Häufig                  Sehr selten*
Immuneffektorzell-assoziiertes    Häufig                  Gelegentlich
Neurotoxizitätssyndromc                                   
Tremor                            Häufig                  Sehr selten*
Neurotoxizität                    Gelegentlich            Sehr selten*
Krampfanfall                      Gelegentlich            Gelegentlich
Ataxie                            Gelegentlich            Gelegentlich
Enzephalopathie                   Gelegentlich            Gelegentlich
Psychiatrische Erkrankungen       Verwirrtheitszustand    Häufig                Gelegentlich
Delirium                          Häufig                  Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des    Dyspnoe                 Sehr häufig (11,0%)   Häufig
Brustraums und Mediastinums                                                     
Erkrankungen der Haut und des     Pruritus                Sehr häufig (10,4%)   Gelegentlich
Unterhautgewebes                                                                
Ausschlag                         Häufig                  Gelegentlich

* Es wurden keine unerwünschten Wirkungen von ≥ Grad 3 gemeldet.
a Umfasst Neutrophilenzahl erniedrigt.
b Umfasst Lymphozytenzahl erniedrigt.
c Weitere Informationen sind unter "Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen" enthalten.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)
In klinischen Studien mit gepoolten Sicherheitsdaten von 473 Patienten mit SCLC, die in der DeLLphi- 300-, der DeLLphi- 301- und der DeLLphi- 304-Studie die IMDYLLTRA-Dosis von 10 mg erhielten, trat bei 56,7 % der Patienten ein CRS auf, mit Ereignissen von Grad 1 bei 39,3 % der Patienten, Grad 2 bei 15,4 % der Patienten, Grad 3 bei 1,7 % der Patienten und Grad 4 bei 0,2 % der Patienten. Schwerwiegende CRS-Ereignisse wurden bei 19,7 % der Patienten berichtet. Nach der ersten IMDYLLTRA-Dosis trat bei 41,4 % der Patienten ein CRS auf, wobei nach der zweiten Dosis bei 34 % der Patienten ein CRS jeglichen Grades beobachtet wurde. Die meisten CRS-Ereignisse traten nach den ersten beiden Dosen auf. Bei 8,5 % der Patienten trat das CRS nach der dritten Dosis oder später auf. Nach der Infusion an Tag 1 trat bei 13,7 % der Patienten ein CRS ≥ Grad 2 auf. Nach der Infusion an Tag 8 trat bei 4,4 % der Patienten ein CRS ≥ Grad 2 auf. Die mediane Dauer von der zuletzt verabreichten IMDYLLTRA-Dosis bis zum Einsetzen eines CRS betrug 15,9 Stunden (Spanne: 9 bis 26,5 Stunden).
Von den Patienten, die in der DeLLphi- 304-Studie 10 mg IMDYLLTRA erhielten (n = 252), trat bei 56,3 % der Patienten ein CRS auf, einschliesslich Grad 1 bei 42,5 %, Grad 2 bei 12,7 % und Grad 3 bei 1,2 % der Patienten. Kein Patient hatte Grad-4- oder Grad-5-Ereignisse. Bei den meisten Patienten trat das CRS nach den ersten beiden IMDYLLTRA-Dosen auf, bei 6,3 % trat das CRS nach der dritten Dosis oder später auf. Nach der Infusion an Tag 1 trat bei 11,5 % der Patienten ein CRS ≥ Grad 2 auf. Nach der Infusion an Tag 8 trat bei 4,8 % der Patienten ein CRS ≥ Grad 2 auf. Bei Ereignissen, die sich von Grad 1 zu Grad 2 oder höher entwickelten, betrug die mediane Zeit des Fortschreitens von Grad 1 zu Grad 2 22,3 Stunden (Spanne: 6,5 bis 40,1 Stunden).
ICANS
In klinischen Studien mit gepoolten Sicherheitsdaten von 473 Patienten mit SCLC, die in der DeLLphi- 300-, der DeLLphi- 301- und der DeLLphi- 304-Studie die IMDYLLTRA-Dosis von 10 mg erhielten, wurde bei 4,7 % der Patienten über ein ICANS berichtet. Die mediane Dauer von der ersten IMDYLLTRA-Dosis bis zum Einsetzen eines ICANS betrug 9,0 Tage (Spanne: 2 bis 13 Tage). Die mediane Zeit bis zum Abklingen des ICANS betrug 4 Tage (Spanne: 2 bis 8 Tage).
Zytopenie
IMDYLLTRA kann Zytopenien, einschliesslich Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie verursachen.
In der gepoolten Sicherheitspopulation (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) trat, basierend auf Labordaten, eine verminderte Neutrophilenzahl bei 16 % der Patienten auf, einschliesslich 9 % von Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer verminderten Neutrophilenzahl von Grad 3 oder 4 betrug 41 Tage (Spanne: 2 bis 306 Tage). Eine verminderte Thrombozytenzahl trat bei 30 % auf, einschliesslich 2,2 % von Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer verminderten Thrombozytenzahl von Grad 3 oder 4 betrug 67 Tage (Spanne: 3 bis 420 Tage). Ein verminderter Hämoglobinspiegel trat bei 56 % der Patienten auf, einschliesslich 4,7 % von Grad 3 oder 4.
Febrile Neutropenie wurde bei 1,5 % der mit IMDYLLTRA behandelten Patienten als unerwünschtes Ereignis gemeldet.
Infektionen
IMDYLLTRA kann schwerwiegende Infektionen, einschliesslich lebensbedrohlicher und tödlicher Infektionen, verursachen.
In der gepoolten Sicherheitspopulation (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) traten Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen, bei 43 % der mit IMDYLLTRA behandelten Patienten auf, einschliesslich 14 % von Grad 3 oder 4. Die häufigsten Infektionen waren Pneumonie (11 %), Harnwegsinfektion (9 %), COVID 19 (6 %), Infektion der oberen Atemwege (4,7 %), Infektion der Atemwege (4 %), Candida-Infektion (2,1 %), orale Candidose (2,1 %) und Nasopharyngitis (2,1 %).
Die Patienten sind vor und während der Behandlung mit IMDYLLTRA auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen und gemäss klinischer Indikation zu behandeln. Je nach Schweregrad ist die Gabe von IMDYLLTRA zu unterbrechen oder dauerhaft abzubrechen.
Hepatotoxizität
IMDYLLTRA kann Hepatotoxizität verursachen.
In der gepoolten Sicherheitspopulation (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) trat, basierend auf Labordaten, ein erhöhter ALT-Wert bei 39 % der mit IMDYLLTRA behandelten Patienten auf, einschliesslich 2,5 % erhöhter ALT von Grad 3 oder 4. Ein erhöhter AST-Wert trat bei 43 % der Patienten auf, einschliesslich 3,2 % von Grad 3 oder 4. Ein erhöhter Bilirubinwert trat bei 16 % der Patienten auf, einschliesslich 1,3 % von Grad 3 oder 4 (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Erhöhte Leberenzymwerte können zusammen mit oder unabhängig von einem CRS auftreten.
Vor der Behandlung mit IMDYLLTRA und gemäss klinischer Indikation sind die Leberenzyme und die Bilirubinwerte zu überwachen. Je nach Schweregrad ist die Dosisgabe von IMDYLLTRA zu unterbrechen oder dauerhaft abzubrechen.
Immunogenität
Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern hängt in hohem Masse von der Empfindlichkeit und Spezifizität des Assays ab. Unterschiedliche Assay-Methoden lassen keinen aussagekräftigen Vergleich der Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern in anderen Studien, einschliesslich zu Tarlatamab oder anderen gegen DLL3 gerichteten T -Zell-Engagern, zu. Bei Patienten, welche die 10 -mg-Dosis erhielten, betrug die Inzidenz von Antikörpern gegen Tarlatamab sowohl in der DeLLphi- 300-, der DeLLphi- 301- als auch der DeLLphi- 304-Studie 7,7 % (34/444). In der DeLLphi- 301- und DeLLphi- 304-Studie, in welcher der Neutralisationstest angewendet wurde, entwickelten 7,5 % (27/359) der Patienten Antikörper gegen Tarlatamab, einschliesslich 3,1 % (11/359) der Patienten, die neutralisierende Antikörper gegen Tarlatamab entwickelten. Ein positiver Bindungsstatus von Antikörpern gegen Tarlatamab hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.