Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R07AX33
Wirkungsmechanismus
VNZ und TEZ sind CFTR-Korrektoren, die sich an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden und eine additive Wirkung bei der Erleichterung der zellulären Verarbeitung und dem Transport von bestimmten CFTR-Mutationsformen (einschliesslich F508del-CFTR) haben und somit die Menge an CFTR-Protein, das an die Zelloberfläche transportiert wird, im Vergleich zu einem der beiden Moleküle allein erhöhen. D-IVA erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche.
Die kombinierte Wirkung von VNZ, TEZ und D-IVA besteht in einer Erhöhung der Menge und Verbesserung der Funktionsfähigkeit des CFTR-Proteins an der Zelloberfläche, was zu einer Zunahme der CFTR-Aktivität führt, wie Messungen des CFTR-vermittelten Chloridtransports in vitro und der Schweisschloridkonzentration (SwCl-Konzentration) bei CF-Patienten zeigten.
CFTR-Chloridtransport-Assay in Fischer Rat Thyroid (FRT)-Zellen, die mutiertes CFTR exprimieren
Das Ansprechen des Chloridtransports von mutiertem CFTR-Protein auf VNZ/TEZ/D-IVA wurde in elektrophysiologischen Studien in der Ussing-Kammer unter Verwendung eines Panels von FRT-Zelllinien, die mit individuellen CFTR-Mutationen transfiziert waren, untersucht. VNZ/TEZ/D-IVA erhöhten den Chloridtransport in den FRT-Zellen, die bestimmte CFTR-Mutationen exprimieren.
Der Schwellenwert für das Ansprechen des CFTR-Chloridtransports in vitro war definiert als ein Nettoanstieg von mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber Baseline, weil dies prädiktiv für einen klinischen Nutzen ist. Die Höhe der Nettoveränderung gegenüber Baseline des CFTR-vermittelten Chloridtransports in vitro korreliert bei einzelnen Mutationen nicht mit dem Umfang des klinischen Ansprechens.
Die klinischen Resultate stimmten mit den Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen überein und weisen darauf hin, dass ein einziges ansprechendes Allel (einschliesslich der F508del-Mutation) ausreicht, um ein signifikantes klinisches Ansprechen zu erzielen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Tabelle 4 zeigt die ansprechenden CFTR-Mutationen in FRT-Zellen, die auf klinischen Daten und/oder In-vitro-Daten oder Extrapolation beruhen und darauf hindeuten, dass VNZ/TEZ/D-IVA den Chloridtransport um mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber Baseline erhöht.
Das Vorkommen der in Tabelle 4 aufgeführten CFTR-Mutationen sollte weder anstelle einer Diagnose von zystischer Fibrose noch als alleiniger Faktor für Verschreibungszwecke verwendet werden.

Pharmakodynamik
Wirkungen auf die Schweisschloridkonzentration
In Studie 121-102 (Patienten mit CF, die heterozygot für eine F508delund eine CFTR-Mutation sind, die zu einem Protein führt, das nicht auf IVA oder TEZ/IVA anspricht [Minimalfunktionsmutation]) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Alyftrek und ELX/TEZ/IVA in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -8,4 mmol/l (95 % KI: -10,5; -6,3; p <0,0001).
In Studie 121-103 (Patienten mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation, heterozygot für die F508del-Mutation und entweder eine Gating- oder Restfunktionsmutation sind, oder mindestens eine Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA anspricht, und keine F508del-Mutation haben) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Alyftrek und ELX/TEZ/IVA in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -2,8 mmol/l (95 %-KI: -4,7; -0,9; P = 0,0034).
In Studie 121-105, Kohorte B1 (Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit mindestens einer Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA anspricht), betrug die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -8,6 mmol/l (95 %-KI: -11,0; -6,3).
Kardiovaskuläre Wirkungen
Wirkung auf das QT-Intervall
Nach einer Exposition bis zum 6-Fachen im Vergleich zur Exposition nach Gabe der maximalen empfohlenen Dosis VNZ und von Dosen bis zum 3-Fachen der empfohlenen Höchstdosis von TEZ und D-IVA war bei gesunden Probanden keine klinisch relevante Verlängerung des QT/QTc-Intervalls festzustellen.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Alyftrek bei Patienten mit CF ab 12 Jahren wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, ELX/TEZ/IVA-kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 121-102 und 121-103) untersucht. Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und die Wirksamkeit von Alyftrek bei CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren sind durch Ergebnisse aus Studien mit Alyftrek bei CF-Patienten im Alter ab 12 Jahren (Studie 121-102 und 121-103) und weitere Daten aus einer offenen Phase-3-Studie (Studie 121-105, Kohorte B1) belegt.
Studie 121-102 und 121-103
Studie 121-102 war eine 52-wöchige, randomisierte, doppelblinde, ELX/TEZ/IVA-kontrollierte Studie bei Patienten mit CF, die heterozygot für eine F508delund eine CFTR-Mutation sind, die zu einem Protein führt, das nicht auf IVA oder TEZ/IVA anspricht [Minimalfunktionsmutation]. Insgesamt erhielten 398 Patienten mit CF ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 30,8 Jahre) ELX/TEZ/IVA während einer 4wöchigen Einlaufphase und wurden anschliessend randomisiert einer Behandlung mit Alyftrek oder ELX/TEZ/IVA während eines 52wöchigen Behandlungszeitraums zugewiesen. Nach der 4wöchigen Einlaufphase betrug das mittlere ppFEV1 bei Baseline 67,1 Prozentpunkte (Spanne: 28,0; 108,6) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline 53,9 mmol/l (Bereich: 10,0 mmol/l; 113,5 mmol/l).
Studie 121-103 war eine 52wöchige randomisierte, doppelblinde, ELX/TEZ/IVA-kontrollierte Studie bei Patienten mit CF, die einen der folgenden Genotypen aufwiesen: homozygot für die F508del-Mutation, heterozygot für die F508del-Mutation und entweder eine Gating- oder Restfunktionsmutation oder mindestens eine Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA anspricht und ohne F508del-Mutation. Insgesamt erhielten 573 Patienten mit CF ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 33,7 Jahre) ELX/TEZ/IVA während einer 4wöchigen Einlaufphase und wurden anschliessend randomisiert einer Behandlung mit Alyftrek oder ELX/TEZ/IVA während des 52wöchigen Behandlungszeitraums zugewiesen. Nach der 4wöchigen Einlaufphase betrug das mittlere ppFEV1 bei Baseline 66,8 Prozentpunkte (Bereich: 36,4; 112,5) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline 42,8 mmol/l (Bereich: 10,0 mmol/l; 113,3 mmol/l).
In beiden Studien wurde der primäre Endpunkt der Bewertung der Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 untersucht. Der wichtigste sekundäre Endpunkt bewertete die Überlegenheit in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24.
Da in Studie 121-102 und Studie 121-103 die Untergrenzen des 95 %-KI der LS-Mittelwertdifferenz der absoluten Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 höher als - 3,0 Prozentpunkte waren (die vorab festgelegte Nicht-Unterlegenheits-Marge), belegen diese Ergebnisse die Nicht-Unterlegenheit von Alyftrek im Vergleich zu ELX/TEZ/IVA.
Tabelle 5 enthält eine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse von Studie 121-102 und 121-103.

In Studie 121-102 und Studie 121-103 war die Rate der pulmonalen Exazerbationen bis Woche 52 und die absolute Veränderung des CFQ-R RD (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory domain, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose, respiratorische Domäne) bis Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert bei den mit Alyftrek und den mit ELX/TEZ/IVA behandelten Patienten ähnlich. Die statistische Signifikanz dieser Ergebnisse wurde nicht angegeben, da die Ergebnisse nicht in das vorgegebene Mehrfachtestverfahren einbezogen waren.
Studie 121-105
Studie 121-105 war eine offene Multikohortenstudie bei Patienten mit CF und mindestens einer Mutation, die auf ELX/TEZ/IVA ansprach. In Kohorte A1 wurden die Pharmakokinetik- und Sicherheitsparameter von Alyftrek während eines 22-tägigen Behandlungszeitraums bei insgesamt 17 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren untersucht. In Kohorte B1 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Alyftrek während eines 24-wöchigen Behandlungszeitraums bei insgesamt 78 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter 9,1 Jahre) untersucht. In Kohorte B1 erhielten alle Patienten zu Studienbeginn ELX/TEZ/IVA. Das mittlere ppFEV1 bei Baseline betrug unter ELX/TEZ/IVA 99,7 Prozentpunkte (Bereich: 29,3; 146,0) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline unter ELX/TEZ/IVA betrug 40,4 mmol/l (Spanne: 11,5 mmol/l; 109,5 mmol/l).
In Studie 121-105, Kohorte B1, waren die Sicherheit und Verträglichkeit die primären Endpunkte. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten die absolute Veränderung des ppFEV1 und die absolute Veränderung der SwCl-Konzentration bis einschliesslich Woche 24.
Tabelle 6 enthält eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse.