Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenKontrolliertes Zugangsprogramm (Controlled access programme)
Für die sichere und wirksame Anwendung von Donanemab soll der Behandlungsbeginn aller Patienten über ein zentrales Registrierungssystems erfolgen, das als Teil eines kontrollierten Zugangsprogramms eingerichtet wird.
Schulungsmaterialien
Verschreibende sollten mit dem Schulungsmaterial zur Erkennung und Behandlung von ARIA vertraut sein und die Vorteile und Risiken der Donanemab-Therapie mit dem Patienten/ Betreuer besprechen. MRT-Bildgebungen, Anzeichen oder Symptome möglicher Nebenwirkungen müssen dem Patienten/Betreuer erklärt werden. Ferner müssen diese aufgeklärt sein, wann eine notfallmässige Konsultation stattfinden muss. Die Patienteninformation sowie die Patientenkarte wird dem Patienten ausgehändigt und erklärt. Die Patientenkarte ist stets mitzuführen.
Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA)
Schwerwiegende Amyloid-bedingte Bild-gebungssanomalien (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) wurden in klinischen Studien zu Donanemab beobachtet, einige davon mit fatalem Ausgang (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). ARIA umfasst Ödeme/Ergüsse (ARIA-E, amyloid-related imaging abnormalities-edema/effusions, auch bekannt als zerebrale vasogene Ödeme) und Hämorrhagie/Hämosiderin-Ablagerung (ARIA-H, amyloid-related imaging abnormalities hemorrhage/hemosiderin, dies umfasst zerebrale Mikroblutungen ≤10 mm und kortikale superfizielle Siderose). Intrazerebrale Blutungen grösser 1 cm wurden beobachtet. ARIA-H treten im Allgemeinen in Verbindung mit ARIA-E auf.
ARIA können durch Magnetresonanztomographie (MRT) erkannt werden.
ARIA-Ereignisse wurden sehr häufig in den klinischen Studien zu Donanemab beobachtet. Die meisten ARIA-Ereignisse wurden erstmals innerhalb von 24 Wochen nach Behandlungsbeginn beobachtet und waren in der Regel asymptomatisch, allerdings können selten auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Ereignisse, einschliesslich Krampfanfälle und Status epilepticus auftreten. Die meisten schwerwiegenden ARIA-Ereignisse traten innerhalb von 12 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" für Informationen zur Inzidenz von ARIA. Während der Behandlung mit Donanemab sollten weitere MRT-Untersuchungen durchgeführt werden. Eine MRT-Untersuchung soll zu Beginn (innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn), vor der zweiten Anwendung, vor der dritten Anwendung, vor der vierten Anwendung und vor der siebten Anwendung durchgeführt werden. Bei Patienten mit ARIA-Risikofaktoren, wie heterozygote Träger von ApoE ε4 und/oder Patienten mit vorausgegangenen ARIA-Ereignissen während der früheren Behandlung sollte ein zusätzliches MRT nach einjähriger Behandlung (vor der zwölften Anwendung) durchgeführt werden (siehe Rubrik "Anwendung/Dosierung" ). Bei Auftreten von ARIA-Symptomen ist eine zusätzliche MRT-Untersuchung indiziert. Die Symptome können Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Übelkeit, Erbrechen, Unsicherheit, Schwindel, Tremor, Sehstörungen, Sprachstörungen, verschlechterte kognitive Funktion, Bewusstseinsveränderungen und Krämpfe umfassen. ARIA sollte stets als mögliche Aetiologie bei diesen neurologischen Symptomen in Betracht gezogen werden. Üblicherweise gehen die mit ARIA zusammenhängenden Symptome mit der Zeit zurück. Nach einem ersten ARIA-Ereignis ist die Rückfallrate bei Wiederaufnahme der Behandlung sehr häufig: 24.3% mit ARIA-E und 35.9% mit ARIA-H (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
ARIA-E lösen sich im Verlauf typischerweise in der MRT-Bildgebung auf. ARIA-H können bestehen bleiben und sich stabilisieren.
Während der gesamten Behandlungsdauer muss ein notfallmässiger Zugang zu einer MRT-Bildgebung gewährleistet sein.
Vor Beginn der Behandlung mit Donanemab sollten Nutzen und Risiko sorgfältig bewertet werden.
MRT-Monitoring für ARIA
Für Empfehlungen zur MRT-Bildgebung siehe Rubrik "Anwendung/Dosierung" .
Bei ARIA verdächtigen Symptomen muss eine klinische Untersuchung sowie ein zusätzliches MRT erfolgen.
Empfehlungen zur Unterbrechung der Behandlung bei Patienten mit ARIA
Für Empfehlungen zur Unterbrechung der Behandlung bei Patienten mit ARIA-E und ARIA-H (siehe Rubrik "Anwendung/Dosierung" ). Bei schwerwiegenden ARIA-E, schwerwiegenden ARIA-H, intracerebralen Hämorrhagien ≥1cm, wiederholt auftretenden, symptomatischen oder radiographisch mässiggradigen oder schweren ARIA-Ereignissen ist die Behandlung mit Donanemab endgültig abzubrechen.
Radiologischer Schweregrad
Der radiologischer Schweregrad von ARIA unter Donanemab wurde nach den in Tabelle 2 beschriebenen Kriterien klassifiziert.
Tabelle 2: Kriterien für die Klassifizierung von ARIA im MRI
Art des ARIA
Leicht Mittelschwer Schwer
ARIA-E FLAIR Hyperintensität FLAIR Hyperintensität FLAIR Hyperintensität
begrenzt auf eine mit 5-10 cm in der >10 cm mit Schwellung
Lokalisation <5 cm in grössten Ausdehnung, von Gyri und Verstreichen
der weissen Substanz, oder an mehr als 1 der Sulci. Es lassen
von Sulci und/oder Stelle mit jeweils <10 sich eine oder mehrere
Kortex/Subkortex cm getrennte/unabhängige
Stellen feststellen
ARIA-H Mikroblutunge ≤4 neue Mikroblutungen 5-9 neue Mikroblutungen ≥10 neue Mikroblutungen
n
ARIA-H Superfizielle 1 neuer oder sich 2 neue oder sich >2 neue oder sich
Siderosea vergrössernder Herd mit vergrössernde Herde mit vergrössernde Herde mit
superfizieller Siderose superfizieller Siderose superfizieller Siderose
Abkürzungen: FLAIR = Fluid-attenuated inversion recovery; ARIA-E = amyloid-related imaging abnormalities oedema/effusions, Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalie mit Ödemen/Ergüssen; ARIA-H = amyloid-related imaging abnormalities haemorrhage/hemosiderin deposition, Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien mit Hämorrhagie/Hämosiderin-Ablagerungen.
APOE ε4-Trägerstatus und Risiko für ARIA
Etwa 15% der Patienten mit Alzheimer-Krankheit sind homozygote Träger von ApoE ε4. Im placebokontrollierten Datensatz waren 16.8% (143/853) der Patienten im Donanemab-Arm homozygote Träger von Apolipoprotein E ε4 (ApoE ε4), 53% (452/853) waren heterozygote Träger und 29.9% (255/853) waren Nicht-Träger. Die Inzidenz von ARIA war bei homozygoten Trägern von ApoE ε4 höher (55.9% unter Donanemab gegenüber 21.9% unter Placebo) als bei heterozygoten Trägern (37.6% unter Donanemab gegenüber 14.1% unter Placebo) und bei Nicht-Trägern (24.7% unter Donanemab gegenüber 12.0% unter Placebo). Bei Patienten, die mit Donanemab behandelt wurden, traten bei 8.4% der homozygoten Träger von ApoE ε4 symptomatische ARIA-E auf, gegenüber 6.6% der heterozygoten Träger und 3.9% der Nicht-Träger. Schwerwiegende ARIA-Ereignisse wurden bei 2.8% der homozygoten Träger von ApoE ε4 beobachtet, bei 1.8% der heterozygoten Träger und 0.8% der Nicht-Träger.
Intrakranielle Hämorrhagien wurden in der indizierten Population bei 1.4% (10/710) der ApoE ε4 heterozygoten und nicht-Träger nach Behandlung mit Donanemab gegenüber 0.8% (6/728) der mit Placebo behandelten AD-Patienten berichtet. Intrazerebrale Blutungen >1cm Durchmesser wurden bei 0.4% (3/710) der mit Donanemab und bei 0.3% (2/728) mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.
Vor dem Behandlungsbeginn ist die Bestimmung des ApoE ε4-Träger-Status erforderlich, um das Risiko für die Entwicklung einer ARIA zu ermitteln. Vor dem Genotyp-Test sollten verschreibende Ärzte mit den Patienten das Risiko von ARIA über alle Genotypen hinweg und die Auswirkungen des Gentestergebnisses besprechen.
Eine höhere Inzidenz von ARIA wurde auch bei Patienten beobachtet, die vor Behandlung Mikroblutungen und/oder superfizieller Siderose aufwiesen.
Intrazerebrale Blutungen
In einer placebokontrollierten Studie (TRAILBLAZER-ALZ 2) wurden intrazerebrale Blutungen grösser als 1 cm bei 0.4% (3/853) der Patienten nach Behandlung mit Donanemab im Vergleich zu 0.2% (2/874) mit Placebo beobachtet.
Fatale Ereignisse intrazerebraler Blutungen wurden bei Patienten mit Donanemab beobachtet.
Bei Patienten, die in der TRAILBLAZER-ALZ-6-Studie über 24 Wochen Donanemab in einer Dosierung von 350/700/1050 mg mit nachfolgend 1400 mg alle 4 Wochen erhalten haben, wurden bei 0.9% (2/212) intrazerebrale Blutungen grösser als 1 cm berichtet.
Andere Risikofaktoren für intrazerebrale Blutungen
Patienten waren von der Teilnahme an der Studie TRAILBLAZER-ALZ 2 ausgeschlossen, wenn Befunde aus dem Neuroimaging auf ein erhöhtes Risiko für intrazerebrale Blutungen hinwiesen. Dazu gehörten Befunde, die auf eine zerebrale Amyloidangiopathie hindeuten (frühere intrazerebrale Blutung mit einem Durchmesser von mehr als 1 cm, mehr als 4 Mikroblutungen, mehr als ein Bereich mit superfizieller Siderose, vasogenes Ödem und schwere Erkrankungen der weissen Substanz) (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ). Diese und andere Läsionen (Aneurysma, vaskuläre Fehlbildung) können das Risiko einer intrazerebralen Blutung potenziell erhöhen.
Das Vorhandensein eines ApoE ε4-Allels ist ebenfalls mit einer zerebralen Amyloid-Angiopathie assoziiert, bei der ein erhöhtes Risiko für intrazerebrale Blutungen besteht.
Bei Patienten mit Faktoren, die auf ein erhöhtes Risiko für intrazerebrale Blutungen hindeuten, und insbesondere bei Patienten, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen, oder bei Patienten mit MRT-Befunden, die auf eine zerebrale Amyloid-Angiopathie hindeuten, ist Vorsicht geboten, wenn die Anwendung von Donanemab in Erwägung gezogen wird.
Begleitende antithrombotische Behandlung
Patienten, die Donanemab und ein Antithrombotikum (Acetylsalicylsäure, andere Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulantien) erhielten, zeigten keine erhöhte Inzidenz von ARIA. Die Mehrzahl der Antithrombotika-Expositionen betrafen Acetylsalicylsäure (80%). Die Anzahl der Ereignisse und die begrenzte Exposition gegenüber anderen Antithrombotika als Acetylsalicylsäure begrenzen abschliessende Schlussfolgerungen zum Risiko von ARIA oder intrazerebralen Blutungen bei Patienten unter antithrombotischer Medikation. Da bei Patienten unter Donanemab ARIA-H und intrazerebrale Blutungen grösser als 1 cm Durchmesser beobachtet wurden, ist zusätzliche Vorsicht geboten, wenn bei Patienten, die bereits mit Donanemab behandelt werden, eine begleitende Gabe von Antithrombotika in Erwägung gezogen wird. Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist zulässig.
Da ARIA fokale neurologische Defizite verursachen kann, die einem ischämischen Schlaganfall ähneln können, sollten die behandelnden Ärzte abwägen, ob solche Symptome auf ARIA zurückzuführen sein könnten. Eine systemische Lyse mit einem Thrombolytikum sowie die Behandlung mit Antikoagulanzien dürfen nicht während der Therapie mit Donanemab erfolgen (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
Individuelles Nutzen-Risiko-Verhältnis basierend auf der Tau-Pathologie
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis kann von der Tau-Ausgangskonzentration abhängen. Eine numerisch höhere Wirksamkeit wurde bei Patienten mit niedrigem bis mittlerem Tau-Wert im Vergleich zu hohem Tau-Wert beobachtet (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" ). Die klinische Wirksamkeit bei Patienten ohne oder mit sehr niedriger Tau-Konzentration wurde nicht untersucht. Der Befund eines Tau-Pathologie-Tests sollte, falls durchgeführt, im individuellen Nutzen-Risiko-Gespräch mit dem Patienten berücksichtigt werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie und Angioödem wurden bei Anwendung von Donanemab beobachtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Zu den Anzeichen und Symptomen dieser Reaktionen gehören Erythem, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Kopfschmerzen, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe und Blutdruckveränderungen. Diese Reaktionen können schwer oder lebensbedrohlich sein und treten üblicherweise während oder innerhalb von 30 Minuten nach Infusion auf. Bei der ersten Beobachtung von Anzeichen oder Symptomen, die mit einer Überempfindlichkeitsreaktion vereinbar sind, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Donanemab oder einen der Hilfstoffe in der Vorgeschichte ist Donanemab kontraindiziert. Bei einer nicht-schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktion wird die Infusionsrate reduziert, oder die Infusion abgebrochen, und eine angemessene Behandlung entsprechend der klinischen Indikation begonnen. Eine Prämedikation mit Antihistaminika, Paracetamol oder Kortikosteroiden kann vor der nächsten Anwendung in Betracht gezogen werden.
Infusionsbedingte Reaktionen
Bei Gabe von Donanemab sind infusionsbedingte Reaktionen (IRR) und Anaphylaxie, beobachtet worden (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Diese Reaktionen können schwer oder lebensbedrohlich sein und treten üblicherweise während oder innerhalb von 30 Minuten nach Infusion auf. Zu den Anzeichen und Symptomen von diesen Reaktionen gehören Erythem, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Kopfschmerzen, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe, und Blutdruckveränderungen. Für Informationen zur Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" .
Bei schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen oder Anaphylaxie ist die Gabe von Donanemab unverzüglich abzubrechen und eine angemessene Behandlung zu beginnen. Nach einer Infusionsbedingten Reaktion vom Grad 3 oder höher, die sich nach der Behandlung nicht bessert oder zurückbildet, muss die Therapie mit Donanemab dauerhaft beendet werden.
Im Falle einer nicht schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktion kann die Infusionsrate reduziert oder die Infusion abgebrochen und bei klinischer Indikation eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Bei Anzeichen eines Gewebeschadens im Rahmen einer Hypersensitivitätsreaktion (z.B. Arthritis, Glomerulonephritis oder Mononeuritis multiplex) muss die Therapie mit Donanemab dauerhaft beendet werden.
Immunogenität
In den Placebo-kontrollierten klinischen Studien entwickelten 88,1% der mit Donanemab behandelten Patienten Antikörper auf Donanemab (anti-drug antibodies, ADA). In all diesen Patienten waren es neutralisierende Antikörper. Alle Patienten mit IRR hatten ADA. Ein höherer ADA-Titer war mit einer erhöhten Inzidenz an IRR und infusionsbedingter Hypersensitivität assoziiert.
Ausgeschlossene Patienten im klinischen Studienprogramm
Patienten mit Down-Syndrom können mit einer höheren Rate an CAA (zerebralen Amyloidangiopathien)- und ARIA-Ereignissen assoziiert sein. In den klinischen Studien mit Donanemab wurden diese nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Donanemab in diesen Patienten ist nicht bekannt.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 11.5 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 350 mg Donanemab (20 ml). Eine Dosis von 1400 mg Donanemab (4 Durchstechflaschen) enthält 46 mg Natrium, dies entspricht 2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.
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