Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Fruquintinib beruht auf Daten von Patienten mit mCRC, die in klinischen Studien mindestens eine Dosis (5 mg einmal täglich für 3 Wochen mit anschliessender 1wöchiger Einnahmepause für einen 28tägigen Zyklus) Fruquintinib erhielten (n = 911). In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade (Inzidenz ≥20 %) Hypertonie (49,3 %), Anorexie (35,6 %), Proteinurie (35,5 %), PPES (34,6 %), Hypothyreose (32,4 %), Dysphonie (28,6 %), Diarrhoe (26,3 %) und Asthenie (24,5 %), die überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2 waren. Die häufigsten (Inzidenz ≥5 %) unerwünschten Wirkungen vom Grad 3/4 waren Hypertonie (19,1 %) und PPES (8,3 %). Die häufigsten (Inzidenz ≥1 %) und wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinale Blutung (1,5 %), Pneumonie (1,5 %), Hypertonie (1,5 %) und gastrointestinale Perforation (1,3 %) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Häufigkeit der Behandlungsabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen betrug 7,6 %. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war Proteinurie (1,6 %).
Die Häufigkeit der Dosisreduktion aufgrund von unerwünschten Wirkungen betrug 20,5 %. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren PPES (6,4 %), Hypertonie (3,7 %) und Proteinurie (3,4 %).
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die in klinischen Studien mit Fruquintinib gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 3: In klinischen Studien gemeldete unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit mCRC, die mit Fruquintinib behandelt wurden (N = 911)

Systemorganklasse      Häufigkeits- kategorie              Unerwünschte Wirkungen Alle Grade
Infektionen und        Häufig                              PneumonieInfektion der oberen Atemwege1
parasitäre Erkrankung                                      
en                                                         
Erkrankungen des       Sehr häufig                         Thrombozytopenie2 (15,6 %)
Blutes und des                                             
Lymphsystems                                               
Häufig                 Leukopenie3Neutropenie4
Endokrine Erkrankunge  Sehr häufig                         Hypothyreose5 (32,4 %)
n                                                          
Stoffwechsel- und      Sehr häufig                         Anorexie6 (35,6 %)
Ernährungsstörungen                                        
Häufig                 Hypokaliämie
Erkrankungen des       Gelegentlich                        Posteriores reversibles Enzephalopathie-
Nervensystems                                              Syndrom
Gefässerkrankungen     Sehr häufig                         Hypertonie7 (49,3 %)
                       Häufigkeit nicht bekannt            Aortendissektion*
Erkrankungen der       Sehr häufig                         Dysphonie8 (28,6 %)
Atemwege, des                                              
Brustraums und                                             
Mediastinums                                               
Häufig                 EpistaxisHalsschmerzen9
Erkrankungen des       Sehr häufig                         Diarrhoe (26,3 %)Stomatitis10 (19,8 %)
Gastrointestinaltrakt                                      
s                                                          
Häufig                 Gastrointestinale Blutung11Pankrea
                       senzyme erhöht12Gastrointestinale
                       Perforation13Mundschmerzen14
Gelegentlich           Pankreatitis15
Leber- und Gallenerkr  Sehr häufig                         Aspartataminotransferase erhöht (18,9
ankungen                                                   %) Gesamtbilirubin erhöht16 (17,9 %)
                                                           Alaninaminotransferase erhöht (16,4 %)
Erkrankungen der       Sehr häufig                         Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Synd
Haut und des Unterhau                                      rom (34,6 %)
tgewebes                                                   
Häufig                 Ausschlag17
Skelettmuskulatur-,    Sehr häufig                         Muskuloskelettale Beschwerden18 (13,7
Bindegewebs- und                                           %)Arthralgie (13,5 %)
Knochenerkrankungen                                        
Erkrankungen der       Sehr häufig                         Proteinurie19 (35,5 %)
Nieren und Harnwege                                        
Allgemeine Erkrankung  Sehr häufig                         Asthenie (24,5 %)Ermüdung (19,8 %)
en und Beschwerden                                         
am Verabreichungsort                                       
Häufig                 Schleimhautentzündung

 
Die Sicherheitsdaten stammen aus den folgenden gepoolten Studien: 2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 einschliesslich der unverblindeten japanischen Safety-Lead-in-Kohorte; 2009-013-00CH1; 2012 013-00CH3; 2015-013-00US1. MedDRA 25.0.
* Aus der Postmarketingphase
Die folgenden Begriffe stehen für eine Gruppe verwandter Ereignisse, die eher einen medizinischen Zustand als ein Einzelereignis beschreiben:
1Beinhaltet Nasopharyngitis, Pharyngitis, Infektion der oberen Atemwege
2Beinhaltet Thrombozytenzahl erniedrigt und Thrombozytopenie
3Beinhaltet Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt
4Beinhaltet Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt
5Beinhaltet Thyreotropin im Blut erhöht, Hypothyreose
6Beinhaltet Appetit vermindert und Gewichtsverlust
7Beinhaltet Blutdruck diastolisch erhöht, Blutdruck erhöht, diastolische Hypertonie, Hypertonie, hypertensive Krise
8Beinhaltet Aphonie und Dysphonie
9Beinhaltet Kehlkopfbeschwerden, Kehlkopfschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx
10Beinhaltet aphthöses Ulkus, Zahnfleischulkus, Mundulzeration, Stomatitis, Zungengeschwür
11Beinhaltet Analblutung, Anastomosenblutung, Magenblutung, gastrointestinale Blutung, Hämatochezie, Hämorrhoidalblutung, Darmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Rektalblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt
12Beinhaltet Amylase erhöht, Hyperamylasämie, Hyperlipasämie, Lipase erhöht
13Beinhaltet Magenperforation, Magengeschwür mit Perforation, gastrointestinale Perforation, Darmperforation, Dickdarmperforation, Rektumperforation, Dünndarmperforation
14Beinhaltet Zahnfleischschmerzen, Mundschmerzen, Zahnschmerzen
15Beinhaltet Pankreatitis, Pankreatitis akut
16Beinhaltet Bilirubin konjugiert erhöht, Blutbilirubin erhöht, Blutbilirubin unkonjugiert erhöht, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, Gelbsucht cholestatisch
17Beinhaltet Ausschlag, Hautausschlag erythematös, Ausschlag makulös, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz
18Beinhaltet Knochenschmerzen, Muskelkrampf, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Nackenschmerzen, Schmerzen in einer Extremität
19Beinhaltet Albuminurie, Protein im Urin nachweisbar, Proteinurie
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Daten der folgenden ausgewählten Nebenwirkungen stammen von Patienten (n=911), die in den drei randomisierten placebokontrollierten Studien (2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2) mindestens 1 Dosis Fruquintinib erhielten. Die Richtlinien für das Management dieser unerwünschten Wirkungen sind in den Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" beschrieben.
Hypertonie
Hypertonie wurde bei 47,4 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Ungefähr die Hälfte dieser Ereignisse trat in den ersten 2 Wochen nach Einleitung der Behandlung mit Fruquintinib auf. Ereignisse einer Hypertonie vom Grad ≥3 wurden bei 18,4 % der Patienten berichtet. Bei zwei (0,3 %) der mit Fruquintinib behandelten Patienten kam es zu einer lebensbedrohlichen Hypertonie. Die Mehrzahl der Ereignisse ging nach Aussetzen (3,1 % der Patienten) oder Reduktion (3,7 % der Patienten) der Dosis zurück oder klang ab. Bei 0,5 % der Patienten führte Hypertonie zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
Hämorrhagische Ereignisse
Hämorrhagische Ereignisse wurden bei 26,5 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Die meisten hämorrhagischen Ereignisse bei den mit Fruquintinib behandelten Patienten waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad, hämorrhagische Ereignisse von Grad ≥3 traten mit einer Häufigkeit von 2,0 % auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 23 Tage. Tödliche hämorrhagische Ereignisse wurden bei 0,5 % der Patienten berichtet. Bei 1,2 % der mit Fruquintinib behandelten Patienten führten hämorrhagische Ereignisse zum Dosisabbruch. Die häufigsten hämorrhagischen Reaktionen waren gastrointestinale Blutung (7 %) und Epistaxis (5,6 %). Das am häufigsten berichtete schwerwiegende hämorrhagische Ereignis war gastrointestinale Blutung bei 1,5 % der Patienten.
Infektionen
Infektionen wurden bei 23,4 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Die meisten Infektionsereignisse bei mit Fruquintinib behandelten Patienten waren von leichtem bis mässigem Schweregrad (Infektionsereignisse von Grad ≥3 traten bei 6 % der Patienten auf). Schwerwiegende Infektionen traten bei 4,1 % der Patienten auf. Tödliche Infektionsereignisse wurden bei 1,0 % der Patienten berichtet. Die Häufigkeit von Infektionen, die zu einem Dosisabbruch führten, betrug 0,9 %. Die häufigsten Infektionen waren Infektion der oberen Atemwege (5,0 %). Die am häufigste berichtete schwerwiegende Infektion war Pneumonie (1,4 %).
Gastrointestinale (GI) Perforation
Ereignisse von gastrointestinaler Perforation wurden bei 1,5 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Tödliche GI-Perforation wurde bei 0,1 % der mit Fruquintinib behandelten Patienten berichtet. Das häufigste Ereignis einer GI-Perforation war Darmperforation (0,8 %). Die Inzidenz von GI-Perforation mit nachfolgendem Absetzen der Behandlung betrug 1,0 %.
Proteinurie
Proteinurie wurde bei 32,9 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder Grad 2; die Inzidenz von Proteinurie vom Grad ≥3 betrug 2,8 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 28 Tage. Die meisten Ereignisse gingen nach Aussetzen oder Reduktion der Dosis zurück oder klangen ab. Bei 1,8 % der mit Fruquintinib behandelten Patienten führte die Proteinurie zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES)
Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom wurde bei 32,7 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Die Inzidenz von PPES-Ereignissen von Grad ≥3 betrug 8,5 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 20 Tage. Die meisten Ereignisse gingen nach Aussetzen oder Reduktion der Dosis zurück (6,4 %) oder klangen ab (6,3 %). Bei 0,5 % der mit Fruquintinib behandelten Patienten führte PPES zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
Hypothyreose
Hypothyreose wurde bei 31,5 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Die meisten Ereignisse bei mit Fruquintinib behandelten Patienten waren vom Grad 1 oder Grad 2; die Inzidenz von Ereignissen mit Hypothyreose vom Grad ≥3 betrug 0,3 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 56 Tage. Keines der Ereignisse führte zu einer Dosisreduktion oder einem Absetzen der Behandlung.
Hepatotoxizität
Anomale Leberfunktionstests (wie AST/ALT/Bilirubin) wurden bei 36,4 % der Patienten unter Behandlung mit Fruquintinib berichtet. Die meisten Leber und Gallenerkrankungen bei Fruquintinib behandelten Patienten waren von leichtem bis mässigem Schweregrad (die Inzidenz von anomalen Leberfunktionstests des Grades ≥3 war 8,8 %). Die häufigsten Ereignisse bei anomalen Leberfunktionstests waren AST-Erhöhung (18,1 %), Erhöhung des Gesamtbilirubins (18,3 %) und ALT-Erhöhung (15,5 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 28 Tage (Bereich: 4 Tage bis 12 Monate). Schwerwiegende anomale Leberfunktionstests wurden bei 2,3 % der Patienten berichtet. Tödliche anomale Leberfunktionstests wurden bei 0,3 % der Patienten berichtet. Anomale Leberfunktionstests führten bei 4,6 % bzw. 2,0 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung und -reduktion und bei 1,5 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.