Pharmakokinetik

Absorption
Die pharmakokinetischen Parameter von Sugammadex wurden aus der Gesamtsumme der Konzentrationen von freiem Sugammadex und komplex gebundenem Sugammadex berechnet. Bei anästhesierten Patienten wird angenommen, dass die pharmakokinetischen Parameter wie Clearance und Verteilungsvolumen für freies Sugammadex und komplex gebundenes Sugammadex gleich sind.
Distribution
Das im Steady State beobachtete Verteilungsvolumen von Sugammadex beträgt bei erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion etwa 11 bis 14 Liter (basierend auf einer konventionellen, nichtkompartimentellen pharmakokinetischen Analyse).
In-vitro-Studien an Blutplasma- und Blutproben von männlichen Probanden haben gezeigt, dass weder Sugammadex noch die Komplexe aus Sugammadex und Rocuronium an Plasmaproteine oder Erythrozyten binden. Sugammadex, das als i.v. Bolus verabreicht wird, weist bei Dosen von 1 bis 16 mg/kg eine lineare Kinetik auf.
Metabolismus
In präklinischen und klinischen Studien wurden keine Metaboliten von Sugammadex beobachtet.
Elimination
Sugammadex wird hauptsächlich in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden.
Bei erwachsenen anästhesierten Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Sugammadex etwa 2 Stunden und die geschätzte Plasmaclearance etwa 88 ml/Min. Eine Massenbilanzstudie hat gezeigt, dass >90% der Dosis innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden werden. 96 % der Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden, davon mindestens 95 % in unveränderter Form. Weniger als 0,02 % der Dosis wird mit den Fäzes oder der ausgeatmeten Luft ausgeschieden. Die Verabreichung von Sugammadex an Freiwillige führte zu einer erhöhten renalen Elimination von Rocuronium in komplexierter Form.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Störungen der Nierenfunktion und ältere Patienten:
Nierenfunktionsstörungen
In einer pharmakokinetischen Studie, in der Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit Patienten mit normaler Nierenfunktion verglichen wurden, waren die Plasmaspiegel von Sugammadex während der ersten Stunde nach der Verabreichung ähnlich hoch und gingen dann in der Kontrollgruppe schneller zurück. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war die Exposition insgesamt verlängert, was zu einer 17-mal höheren Exposition führte. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind niedrige Konzentrationen von Sugammadex für mindestens 48 Stunden nach der Verabreichung nachweisbar.
 
In einer zweiten Studie, in der Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz mit Patienten mit normaler Nierenfunktion verglichen wurden, nahm die Clearance von Sugammadex allmählich ab und t½ wurde mit der Abnahme der Nierenfunktion allmählich verlängert. Die Exposition war bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz doppelt so hoch und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz fünfmal so hoch. Mehr als 7 Tage nach der Verabreichung war Sugammadex bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht mehr nachweisbar.
 
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Parameter von Sugammadex wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <17 Jahren geschätzt, mit Patienten in 3Altersgruppen (2 bis <6, 6 bis <12 und 12 bis <17 Jahre) und intravenösen Dosen von 2 bzw. 4 mg/ kg Sugammadex, verabreicht zur Aufhebung einer moderaten bzw. tiefen neuromuskulären Blockade. Sowohl die Clearance als auch das Verteilungsvolumen steigen bei pädiatrischen Patienten mit zunehmendem Alter an.
Die Sugammadex-Exposition (AUC0-inf und Cmax) nahm bei Patienten im Alter von 2 bis <17 Jahren nach Verabreichung von 2 und 4 mg/kg dosisabhängig und linear zu. Die Sugammadex-Exposition war bei Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren nach Verabreichung von 2 oder 4 mg/kg Sugammadex etwa40% geringer als bei älteren pädiatrischen Patienten (6 bis <17 Jahre) und Erwachsenen; dieser Unterschied war jedoch nicht klinisch relevant (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
 
Im Folgenden wird eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Sugammadex, stratifiziert nach Alter und Nierenfunktion, auf der Grundlage der Ergebnisse einer Modellierung der Populationskinetik dargestellt:
 
Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter
 

Ausgewählte Patiente  Erwartete durchschni
nmerkmale             ttliche pharmakokine
                      tische Parameter
                      (VK*%)
Demografisch-graphis  Nierenfunktion        Clearance (ml/min)    Verteilungsvolumen    Halbwertszeit der
che Daten             Kreatininclearance                          im Gleichgewichtszus  Elimination (h)
                      (ml/min)                                    tand  (L)             
Erwachsene            Normal                                      100                   84 (24)               13                    2 (22)
40 Jahre 75 kg        Niereninsuffizienz    Leichte Mässige       50 30 10              47 (25) 28 (24) 8     14 14 15              4 (22) 7 (23) 24
                                            Schwere                                     (25)                                        (25)
Ältere Personen       Normal                                      80                    70 (24)               13                    3 (21)
75 Jahre 75 kg        Niereninsuffizienz    Leichte Mässige       50 30 10              46 (25) 28 (25) 8     14 14 15              4 (23) 7 (23) 24
                                            Schwere                                     (25)                                        (24)
Jugendliche           Normal                                      95                    72 (25)               10                    2 (21)
15 Jahre 56 kg        Niereninsuffizienz    Leichte Mässige       48 29 10              40 (24) 24 (24) 7     11 11 11              4 (23) 6 (24) 22
                                            Schwere                                     (25)                                        (25)
Mittlere Kinder       Normal                                      60                    40 (24)               5                     2 (22)
9 Jahre 29 kg         Niereninsuffizienz    Leichte Mässige       30 18 6               21 (24) 12 (25) 3     6 6 6                 4 (22) 7 (24) 25
                                            Schwere                                     (26)                                        (25)
Frühe Kindheit        Normal                                      39                    24 (25)               3                     2 (22)
4 Jahre 16 kg         Niereninsuffizienz    Leichte Mässige       19 12 4               11 (25) 6 (285) 2     3 3 3                 4 (23) 7 (24) 28
                                            Schwere                                     (25)                                        (26)

VK=Variationskoeffizient
Geschlecht:
Es wurden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede festgestellt.
 
Ethnische Herkunft:
In einer Vergleichsstudie an japanischen und kaukasischen Probanden wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern beobachtet. Die begrenzten Daten lassen nicht auf Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern bei Schwarzen oder Afroamerikanern schliessen.
 
Körpergewicht:
Eine pharmakokinetische Analyse einer Population von erwachsenen und älteren Patienten ergab keinen klinisch bedeutsamen Zusammenhang zwischen der Clearance oder dem Verteilungsvolumen und dem Körpergewicht.
 
Fettleibigkeit:
In einer klinischen Studie an Patienten mit krankhafter Fettleibigkeit wurden 2 mg/kg und 4 mg/kg Sugammadex entsprechend dem tatsächlichen Körpergewicht (n=76) oder dem idealen Körpergewicht (n=74) verabreicht. Die Exposition gegenüber Sugammadex stieg dosisabhängig und linear nach der Verabreichung entsprechend dem tatsächlichen oder idealen Körpergewicht an. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern zwischen Patienten mit krankhafter Fettleibigkeit und der Allgemeinbevölkerung beobachtet.