Pharmakokinetik

Absorption
Bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten wird Luspatercept nach subkutaner Verabreichung langsam resorbiert, wobei die maximale Serumkonzentration (Cmax) in allen Dosisstufen oft etwa 7 Tage nach der Dosisgabe beobachtet wird. Aus der Populations-pharmakokinetischen (PK) Analyse geht hervor, dass die Resorption von Luspatercept in den Blutkreislauf über den Bereich der untersuchten Dosen hinweg linear erfolgt und die Resorption vom Ort der subkutanen Injektion (Oberarm, Oberschenkel oder Bauch) nicht signifikant beeinflusst wird. Die interindividuelle Variabilität der Fläche unter der Kurve (area under the curve; AUC) betrug sowohl in β-Thalassämie- als auch in MDS-Patienten etwa 37 %.
Distribution
Bei den empfohlenen Dosen betrug das geometrische mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 9,56 l für MDS-Patienten und 7,26 l für β-Thalassämie-Patienten. Das geringe Verteilungsvolumen deutet darauf hin, dass Luspatercept hauptsächlich auf extrazelluläre Flüssigkeiten beschränkt bleibt, im Einklang mit seiner grossen Molekülmasse.
Metabolismus
Es ist zu erwarten, dass Luspatercept von allgemeinen Proteinabbauprozessen zu Aminosäuren katabolisiert wird.
Elimination
Es ist nicht zu erwarten, dass Luspatercept aufgrund der grossen Molekülmasse, welche für die glomeruläre Barriere zu gross ist, über den Urin ausgeschieden wird. Bei den empfohlenen Dosen betrug die geometrische mittlere scheinbare Gesamt-Clearance 0,47 l/d für MDS-Patienten und 0,44 l/d für β-Thalassämie-Patienten. Die geometrische mittlere Halbwertszeit im Serum lag bei ungefähr 14,1 Tagen für MDS-Patienten und 11 Tagen für β-Thalassämie-Patienten.
Linearität/Nicht-Linearität
Der Anstieg von Luspatercept Cmax und AUC im Serum ist ungefähr proportional zur Erhöhung der Dosis von 0,125 bis 1,75 mg/kg. Die Luspatercept-Clearance war unabhängig von Dosis oder Zeit.
Bei Verabreichung alle drei Wochen erreicht die Serumkonzentration von Luspatercept den Steady State nach 3 Dosen bei einem Kumulationsquotienten von etwa 1,5.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Populations-PK-Analyse für Luspatercept umfasste MDS-Patienten im Alter von 27 bis 95 Jahren und β-Thalassämie-Patienten im Alter von 18 bis 71 Jahren mit einem medianen Alter von 72,5 Jahren bei MDS-Patienten und von 33 Jahren für β-Thalassämie-Patienten. Über die Altersgruppen wurde bei MDS-Patienten (≤64, 65–74 und ≥75 Jahre) oder bei Patienten mit β-Thalassämie (18 bis 71 Jahre) kein klinisch signifikanter Unterschied in der AUC oder Clearance festgestellt.
Leberfunktionsstörung
Die Populations-PK-Analyse für Luspatercept umfasste Patienten mit normaler Leberfunktion (BIL, ALT und AST ≤ ONG; N=62 für β-Thalassämie-Patienten und N=311 für MDS-Patienten), leichter Leberfunktionsstörung (BIL > 1–1,5 × ONG und ALT oder AST > ONG; N=89 für β-Thalassämie-Patienten und N=126 für MDS-Patienten), mittelschwerer Leberfunktionsstörung (BIL > 1,5–3 × ONG, alle ALT oder AST; N=157 für β-Thalassämie-Patienten und N=32 für MDS-Patienten) oder schwerer Leberfunktionsstörung (BIL > 3 × ONG, alle ALT oder AST; N=73 für β-Thalassämie-Patienten und N=1 für MDS-Patienten), wie in den Kriterien für Leberfunktionsstörung des National Cancer Institute definiert. Auswirkungen der Leberfunktionskategorien, erhöhten Leberenzymwerte (ALT oder AST, bis zu 3 × ONG) und erhöhtes Gesamt-BIL (4–246 µmol/l) auf die Luspatercept-Clearance wurden nicht beobachtet. Zwischen den Leberfunktionsgruppen wurde kein klinisch signifikanter Unterschied im mittleren Steady State Cmax und AUC festgestellt. Die PK-Daten sind nicht ausreichend für Patienten mit Leberenzymwerten (ALT oder AST) ≥3 × ONG. Für Patienten mit Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse A, B und C) liegen keine PK-Daten vor, weil dazu keine spezielle Studie durchgeführt wurde.
Nierenfunktionsstörung
Die Populations-PK-Analyse für Luspatercept umfasste Patienten mit normaler Nierenfunktion (individuelle eGFR ≥90 ml/min, N=302 für β-Thalassämie-Patienten und N=169 für MDS-Patienten), leichter Nierenfunktionsstörung (individuelle eGFR 60 bis 89 ml/min, N=74 für β-Thalassämie-Patienten und N=204 für MDS-Patienten) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (individuelle eGFR von 30 bis 59 ml/min, N=4 für β-Thalassämie-Patienten und N=88 für MDS-Patienten) gemäss der MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease). Die Luspatercept-Serumkonzentration (AUC) im Steady-State war bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 24 % bis 41 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (individuelle eGFR < 30 ml/min) oder terminaler Nierenerkrankung sind PK-Daten nicht verfügbar.
Andere intrinsische Faktoren
Die folgenden Populations-Merkmale haben keine klinisch signifikante Wirkung auf Luspatercept AUC oder Clearance: Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit (Asiaten vs. Weisse).
Die folgenden Krankheitsmerkmale vor Behandlungsbeginn hatten keine klinische signifikante Wirkung auf die Luspatercept-Clearance: Serum-Erythropoetinspiegel (2,4-1680 U/l für β-Thalassämie-Patienten und 7,80 – 2920 U/l für MDS-Patienten), EK-Transfusionslast (0-43,4 Einheiten/24 Wochen), MDS-Ringsideroblasten, β-Thalassämie-Genotyp (β0/β0 vs. non-β0/β0) und Splenektomie.
Das Verteilungsvolumen und die Clearance von Luspatercept erhöhten sich mit zunehmendem Körpergewicht (33-124 kg), was das körpergewichtsbasierte Dosierungsschema unterstützt.