Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Beschreibung des Patientenpools
Die in diesem Abschnitt vorgestellten Daten wurden in 784 Patienten (335 MDS- und 449 β-Thalassämie-Patienten, einschliesslich 134 Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie und 315 Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie) erhoben, die in den klinischen Phase-III-Studien sowie in der offenen Langzeitstudie mit einer geschätzten Nachbeobachtungszeit von bis zu 5 Jahren mit Luspatercept behandelt wurden.
Myelodysplastische Syndrome
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei MDS-Patienten, die Reblozyl erhalten haben (mindestens 15 % der Patienten), waren Diarrhoe, Ermüdung, Asthenie, periphere Ödeme, Übelkeit, Rückenschmerzen, Schwindelgefühl, Dyspnoe, Husten, Hypertonie und Kopfschmerzen. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen der Grade 3/4 (bei mindestens 2 % der Patienten) umfassten Hypertonie (8 %), Synkope (4,8 %), Dyspnoe (2,7 %), Ermüdung (2,7%), Thrombozytopenie (2,4 %) und Harnwegsinfektion (2,1 %). Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (bei mindestens 1 % der Patienten) waren Harnwegsinfektion 2,4 % (8/335), Dyspnoe 1,8 % (6/335) und Rückenschmerzen 1,2% (4/335).
Bei 15,2 % (51/335) der Patienten, die mit Luspatercept behandelt wurden, kam es aufgrund eines unerwünschten Ereignisses zu einem Abbruch der Behandlung. Der häufigste Grund für ein Absetzen der Behandlung im Luspatercept-Behandlungsarm war eine Progression der zugrunde liegenden MDS.
Dosisverzögerungen aufgrund eines Hb-Wertes von ≥12,0 g/dl vor der Dosisgabe traten bei 25,3 % der mit Luspatercept behandelten ESA-naïven MDS-Patienten auf.
β-Thalassämie
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (mindestens 15 % der Patienten) bei β-Thalassämie-Patienten, die Reblozyl erhalten haben, waren Infektionen der oberen Atemwege, Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, Arthralgie, Knochenschmerzen, Husten, Diarrhoe, Hypertonie, Ermüdung, Schwindelgefühl und Influenza. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung der Grade 3/4 (mindestens 2% der Patienten) waren Knochenschmerzen (2,4%), Hypertonie (2,2%) und Rückenschmerzen (2,0%). Zu den am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten die thromboembolischen Ereignisse tiefe Venenthrombose 1,1% (5/449), thrombotischer Schlaganfall 0,2% (1/449), Pfortaderthrombose 0,2% (1/449), Schlaganfall 0,2% (1/449), oberflächliche Venenthrombose 0,7% (3/449) und Lungenembolie 0,9% (4/449) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen der Grade 3/4 (bei mindestens 2 % der Patienten) bei Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie waren Knochenschmerzen bei 2,5 % (8/315), Rückenschmerzen bei 2,5 % (8/315) und Synkopen bei 2,2 % (7/315). Zu den relevantesten schwerwiegenden Nebenwirkungen zählten thromboembolische Ereignisse wie tiefe Venenthrombosen bei 1,6 % (5/315) und Lungenembolien bei 1,3 % (4/315) der Patienten und Rückenmarkskompression infolge einer EMH bei 1.0% (3/315) der Patienten.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen der Grade 3/4 (bei mindestens 2 % der Patienten) bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie waren Bluthochdruck bei 3,7 % (5/134) und Knochenschmerzen bei 2,2 % (3/134). Zu den relevantesten schwerwiegenden Nebenwirkungen zählten traumatische Frakturen bei 1,5 % (2/134) und Rückenmarkskompression infolge einer EMH bei 0,7 % (1/134) der Patienten.
Bei 11,4 % (51/449) der Patienten, die mit Luspatercept behandelt wurden, kam es aufgrund einer Nebenwirkung zu einem Abbruch der Behandlung. Die Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen der Behandlung im Luspatercept-Behandlungsarm führten, waren TEE, Arthralgie, Herzerkrankungen und EMH einschliesslich einer durch EMH bedingten Rückenmarkskompression bei zwei Patienten mit β-Thalassämie.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In der unten stehenden Tabelle 7 ist die Häufigkeit jeder gemeldeten Nebenwirkung in einem Pool aus MDS- und β-Thalassämie-Patienten aus den vier pivotalen Studien sowie aus der Studie zur Langzeitnachbeobachtung dargestellt (N=784). Die Nebenwirkungen sind nach Körpersystem-Organklasse und nach bevorzugtem Begriff geordnet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 7: Nebenwirkungen bei MDS- und β-Thalassämie-Patienten, die mit Reblozyl behandelt wurden
Systemorganklasse Bevorzugter Begriff Häufigkeit (alle Grade) in pivotaler MDS
(N = 335) + β-Thalassämie (N = 449) N =
784
Infektionen und parasitäre Bronchitis Häufig
Erkrankungen
Harnwegsinfektion Sehr häufig (10,5 %)
Infektion der Atemwege Häufig
Infektion der oberen Atemwege Sehr häufig (27,4 %)
Influenza Sehr häufig (11,5 %)
Erkrankungen des Blutes und des Extramedulläre Häufig
Lymphsystems Hämatopoese a,VI,
VII
Thrombozytopenie Häufig
Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Häufig
I, VI
Stoffwechsel- und Ernährungsstöru Hyperurikämie Häufig
ngen
Dehydratation Häufig
Verminderter Appetit Häufig
Elektrolytungleich-gewicht IX Sehr häufig (11,5 %)
Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Häufig
Angst Häufig
Reizbarkeit Gelegentlich
Verwirrtheitszustand b Häufig
Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Sehr häufig (17,5 %)
Kopfschmerzen Sehr häufig (28,1 %)
Migräne Häufig
Rückenmarks-kompression c,VI Gelegentlich
Synkope/Präsynkope Häufig
Erkrankungen des Ohrs und des Vertigo/Lagerungs-ve Häufig
Labyrinths rtigo
Herzerkrankungen Vorhofflimmern Häufig
Herzinsuffizienz b Häufig
Gefässerkrankungen Prähypertonie a Häufig
Hypertonie II, VI Sehr häufig (18,2 %)
Tachykardie Häufig
Thromboembolische Ereignisse IV, Häufig
VI
Erkrankungen der Atemwege, des Husten Sehr häufig (21,0 %)
Brustraums und Mediastinums
Epistaxis Häufig
Dyspnoe VIII Sehr häufig (10,8 %)
Erkrankungen des Gastrointestinal Abdominalschmerz Sehr häufig (11,9 %)
trakts
Abdominale Beschwerden Häufig
Diarrhoe Sehr häufig (23,3 %)
Übelkeit Sehr häufig (16,6 %)
Erkrankungen der Haut und des Hyperhidrosis Häufig
Unterhautgewebes
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Rückenschmerzen Sehr häufig (31,5 %)
und Knochenerkrankungen
Arthralgie VI Sehr häufig (23,6 %)
Knochenschmerzen VI Sehr häufig (18,2 %)
Myalgie Häufig
Muskuläre Schwäche Häufig
Erkrankungen der Nieren und Proteinurie Häufig
Harnwege
Albuminurie Gelegentlich
Nierenschädigung X Sehr häufig (10,3 %)
Allgemeine Erkrankungen und Thoraxschmerz Häufig
Beschwerden am Verabreichungsort nicht-kardialen
Ursprungs
Grippeähnliche Erkrankung Häufig
Ermüdung Sehr häufig (21,9 %)
Asthenie Sehr häufig (16,6 %)
Reaktionen an der Injektionsstell Häufig
e III, VI
Periphere Ödeme Sehr häufig (13,0%)
Leber- und Gallenerkrankungen Alanin-Aminotransfer Häufig
ase erhöht
Aspartat-Aminotransferase erhöht Häufig
Bilirubin im Blut erhöht Häufig
Gamma-Glutamyltransferase erhöht Häufig
Verletzung, Vergiftung und durch Traumatische Fraktur Häufig
Eingriffe bedingte Komplikationen a,VI
I Überempfindlichkeit umfasst Augenlidödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anschwellendes Gesicht, Periorbitalödem, Gesichtsödem, Angioödem, geschwollene Lippe, Medikamentenausschlag.
II Hypertonie umfasst essenzielle Hypertonie, Hypertonie und hypertensive Krise.
III Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen Erythem an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle.
IV TEE umfassen tiefe Venenthrombose, Pfortaderthrombose, ischämischer Schlaganfall und Lungenembolie.
V Die Häufigkeit basiert auf Laborwerten jeglichen Schweregrades.
VI Siehe "Unerwünschte Wirkungen" - Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
VII Wurde nur nach der Markteinführung bei der Indikation MDS berichtet.
VIII Dyspnoe umfasst Belastungsdyspnoe für ACE-536-MDS-002
IX Elektrolytungleichgewicht umfasst Kalziummangel, Hyperkalzämie, Hyperkaliämie, Hypernatriämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie und Magnesiummangel
X Nebenwirkung enthält ähnliche/gruppierte Begriffe.
a Nebenwirkungen, die nur in Studien bei β-Thalassämie beobachtet wurden.
b Nebenwirkungen, die nur in MDS-Studien beobachtet wurden.
c Rückenmarkkompression aufgrund EMH wurde ausschliesslich bei β-Thalassämie beobachtet
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Knochenschmerzen
Knochenschmerzen wurden bei 18,2 % (143/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten berichtet; sie traten bei 3,3 % (11/335) der MDS- und bei 29.4 % (132/449) der β-Thalassämie-Patienten auf. Bei β-Thalassämie-Patienten, die mit Luspatercept behandelt wurden, waren die meisten Ereignisse (121/132) von Grad 1/2, und 2,4% (11/449) der Patienten berichteten über Ereignisse von Grad 3/4. Schwerwiegende Knochenschmerzen wurden bei 0,4 % (2/449) der Patienten gemeldet.
In den β-Thalassämie-Studien traten bei 0,4% (2/449) der Patienten Knochenschmerzen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
Arthralgie
Arthralgie wurde bei 23,6 % (185/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten berichtet; sie trat bei 10,7 % (36/335) der MDS- und bei 33,2 % (149/449) der β-Thalassämie-Patienten auf.
Arthralgie wurde meist als Grad 1/2 berichtet, wobei 0,9 % (3/335) der MDS-Patienten und 0,9 % (4/449) der β-Thalassämie-Patienten Arthralgie von Grad 3/4 meldeten.
In klinischen Studien führte Arthralgie bei 0,7% (3/449) der Patienten mit β-Thalassämie zum Behandlungsabbruch.
Hypertonie
Patienten mit MDS und β-Thalassämie, die mit Luspatercept behandelt wurden, verzeichneten einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks von bis zu 5 mmHg gegenüber dem Ausgangsniveau, welcher bei Patienten, die Placebo erhielten, nicht beobachtet wurde.
Hypertonie-Ereignisse wurden bei 18,2 % (143/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten berichtet; sie traten bei 15,8 % (53/335) der MDS- und bei 20 % (90/449) der β-Thalassämie-Patienten auf. Die meisten Hypertonie-Ereignisse waren von Grad 1/2, Hypertonie-Ereignisse von Grad 3/4 wurden bei 8,0 % (27/335) der MDS- und bei 2,2% (10/449) der mit Luspatercept behandelten β-Thalassämie-Patienten berichtet.
In den klinischen Studien führte Hypertonie nicht zum Abbruch der Behandlung.
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsreaktionen umfassten Augenlidödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anschwellendes Gesicht, Periorbitalödem, Gesichtsödem, Angioödem, geschwollene Lippe und Medikamentenausschlag.
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 5,2 % (41/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten berichtet, sie traten bei 4,5 % (15/335) der MDS- und bei 5,8 % (26/449) der β-Thalassämie-Patienten auf, wobei alle Ereignisse vom Schweregrad 1/2 waren.
Gesichtsödeme traten bei 0,9 % (7/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten in beiden Indikationen auf.
In den klinischen Studien führte Überempfindlichkeit bei 0.2% (1/449) der Patienten mit β-Thalassämie zum Abbruch der Behandlung.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle umfassten Erythem an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle.
Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 4,3 % (34/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten berichtet; sie traten bei 3,6 % (12/335) der MDS- und bei 4,9 % (22/449) der β-Thalassämie-Patienten auf, wobei alle Ereignisse vom Grad 1/2 waren.
In klinischen Studien führten Reaktionen an der Injektionsstelle nicht zum Abbruch der Behandlung.
Thromboembolische Ereignisse
Bei 6,0 % (47/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten wurden TEE gemeldet.
TEE umfassten tiefe Venenthrombose, Pfortaderthrombose, ischämischer Schlaganfall und Lungenembolie.
TEE traten bei 6,0 % (20/335) der MDS-Patienten auf. Bei MDS-Patienten wurden TEE wie zerebrale Ischämie bei 0,6 % (2/335) und Schlaganfall bei 0,9 % (3/335) der Patienten gemeldet. TEE führten bei MDS-Patienten nicht zu einem Abbruch der Behandlung.
Alle TEE traten bei Patienten mit signifikanten Risikofaktoren (Vorhofflimmern, Schlaganfall oder Herzinsuffizienz und periphere Gefässerkrankung) auf und standen nicht in Zusammenhang mit einer Erhöhung des Hb-Spiegels, der Thrombozytenwerte oder mit Hypertonie. Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Bei 6,0 % (27/449) der β-Thalassämie-Patienten, die Luspatercept erhielten, traten TEE auf. TEE führten bei 2,2 % (10 von 449) der Patienten mit β-Thalassämie zu einem Abbruch der Behandlung.Alle TEE wurden bei Patienten berichtet, die sich einer Splenektomie unterzogen hatten und die mindestens einen weiteren Risikofaktor aufwiesen. Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Herde extramedullärer Hämatopoese
Herde extramedullärer Hämatopoese wurden bei 7,8 % der (35/449) Patienten mit β-Thalassämie gemeldet, die mit Luspatercept behandelt wurden.
Die Mehrheit der Ereignisse (27/35) war von Grad 1/2. EMH-Herde von Grad 3/4 wurden bei 1,0 % (8/784) der Patienten berichtet.
In den β-Thalassämie-Studien brachen 1,6% (7/449) der Patienten die Behandlung aufgrund von EMH-Herden ab.
EMH-Ereignisse waren mit klinischen Standardmassnahmen behandelbar.
Herde extramedullärer Hämatopoese können auch nach längerer Behandlung mit Luspatercept (d.h. nach 96 Wochen) auftreten. Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Rückenmarkskompression
Rückenmarkskompression oder Symptome aufgrund von EMH-Herden traten bei 1,6 % (7/449) der β-Thalassämie-Patienten auf, die mit Luspatercept behandelt wurden; bei 0,9 % (4/449) der Patienten wurde eine bestätigte Diagnose einer Rückenmarkskompression gestellt.
Fünf Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Rückenmarkskompressionssymptomen von Grad 3/4 ab, darunter 2 Patienten mit EMH-Herden in der Anamnese, die die Behandlung aufgrund einer Rückenmarkskompression von Grad 4 abbrachen. Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Traumatische Frakturen
Traumatische Frakturen wurden bei 1,3 % (6/449) der mit Luspatercept behandelten β-Thalassämie-Patienten gemeldet, wobei die meisten (5/6) der Ereignisse bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie, die Luspatercept erhielten, auftraten.
Bei 0,7 % (3/449) der mit Luspatercept behandelten β-Thalassämie-Patienten wurden Ereignisse von Grad 3/4 gemeldet.
Im Rahmen der klinischen Studien führten traumatische Frakturen nicht zum Abbruch der Behandlung.
Herzerkrankungen
Es wurden in den klinischen Studien zu MDS und β-Thalassämie über Vorhofflimmern bei 2,7 % (21/784), Herzinsuffizienz bei 1,0 % (8/784) und Tachykardie bei 4,6 % (36/784) der Patienten berichtet.
In den Studien zu MDS wurde Vorhofflimmern bei 4,8 % (16/335), Herzinsuffizienz bei 2,4 % (8/335) und Tachykardie bei 4,5 % (15/335) der mit Luspatercept behandelten Patienten beobachtet. Herzerkrankungen führten bei 0,6 % (2/335) der MDS-Patienten zum Abbruch der Behandlung. In den klinischen Studien zu β-Thalassämie wurde Vorhofflimmern bei 1,1 % (5/449) und Tachykardie bei 4,7 % (21/449) der Patienten beobachtet. Herzerkrankungen führten bei 1,3 % (6/449) der Patienten mit β-Thalassämie zum Abbruch der Behandlung. (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Immunogenität
In klinischen Studien zu MDS ergab eine Analyse von 395 MDS-Patienten, die mit Luspatercept behandelt wurden und auf Antikörper gegen Luspatercept getestet werden konnten, dass 36 (9,1 %) Patienten positiv auf behandlungsbedingte Antikörper gegen Luspatercept getestet wurden, darunter 18 (4,6 %) Patienten, die neutralisierende Antikörper gegen Luspatercept aufwiesen.
In klinischen Studien zu transfusionsabhängiger und nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie ergab eine Analyse von 380 β-Thalassämie-Patienten, die mit Luspatercept behandelt wurden und auf Antikörper gegen Luspatercept getestet werden konnten, dass 7 (1,84 %) Patienten positiv auf behandlungsbedingte Antikörper gegen Luspatercept getestet wurden, darunter 5 (1,3 %) Patienten, die neutralisierende Antikörper gegen Luspatercept aufwiesen.
Die Serumkonzentration von Luspatercept nahm tendenziell ab, wenn Antikörper gegen Luspatercept vorhanden waren. Bei Patienten mit Antikörpern gegen Luspatercept wurden keine schweren systemischen Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Es gab keinen Zusammenhang zwischen Überempfindlichkeitsreaktionen oder Reaktionen an der Injektionsstelle und dem Vorhandensein von Antikörpern gegen Luspatercept. Bei Patienten mit behandlungsbedingten Antikörpern gegen Luspatercept war die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie über ein schwerwiegendes behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis berichteten (69,4 % [25/36] bei Patienten, die positiv für Antikörper gegen Luspatercept waren vs. 45,7 % [164/359] bei Patienten, die negativ für Antikörper gegen Luspatercept waren) oder über ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis Grad 3 oder 4 (77,8 % [28/36] bei Patienten, die positiv für Antikörper gegen Luspatercept waren vs. 56,8 % [204/359] bei Patienten, die negativ für Antikörper gegen Luspatercept waren) als bei Patienten ohne Antikörper gegen Luspatercept im TD MDS-Pool.
Sonstige besondere Patientengruppen
MDS-Patienten ohne Ringsideroblasten (RS-)
Bei RS- -Patienten ist die Wahrscheinlichkeit für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse Grad 5 und unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen des Arzneimittels oder zur Dosisreduktion führen, höher als bei Patienten mit Ringsideroblasten (RS+). In der ACE-536-MDS-002-Studie zeigten RS- -Patienten in beiden Behandlungsarmen eine höhere Inzidenz einiger Nebenwirkungen im Vergleich zu RS+ -Patienten. Beim Vergleich der RS-Untergruppen im Luspatercept-Arm traten Asthenie, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, Husten, thromboembolische Ereignisse, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase und Thrombozytopenie in der RS- -Untergruppe häufiger auf.
MDS-Patienten mit nicht mutiertem SF3B1 (Status)
Bei Patienten mit nicht mutiertem SF3B1 (Status) kommt es im Vergleich zu Patienten mutiertem SF3B1 (Status) häufiger zu behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen Grad 3 oder 4, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen Grad 5, unerwünschten Ereignissen, die zum Absetzen des Arzneimittels, zur Dosisreduktion sowie zu einer Dosisunterbrechung führen. Zu den bekannten Luspatercept-Nebenwirkungen mit einer um ≥3 % höheren Häufigkeit in der Untergruppe des nicht mutierten SF3B1-Luspatercept-Arms gehörten Erbrechen, Dyspnoe und Hypertonie.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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