Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Erkrankungen eingeleitet werden.
Reblozyl ist nicht indiziert für Patienten, die eine sofortige Korrektur der Anämie mit einer Erythrozytentransfusion benötigen.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Vor jeder Reblozyl-Anwendung muss der Hämoglobinspiegel (Hb-Spiegel) der Patienten bestimmt werden. Wenn vor der Dosisgabe eine Transfusion mit Erythrozytenkonzentrat (EK) erfolgt, ist der Hb-Spiegel vor der Transfusion als Grundlage für die Dosierung heranzuziehen.
Die empfohlene Anfangsdosis von Reblozyl ist 1 mg/kg, verabreicht einmal alle 3 Wochen.
Myelodysplastische Syndrome
Der empfohlene Bereich der gewünschten Hb-Konzentration liegt zwischen 10 g/dl und 12 g/dl. Eine Dosiserhöhung bei unzureichendem Ansprechen ist unten angegeben.
Tabelle 1: Dosiserhöhung bei unzureichendem Ansprechen

    Dosis 1 mg/kg                                                                   Dosiserhöhung
Wenn ein Patient nach mindestens 2 aufeinanderfolgenden Dosen von 1 mg/kg:      -Die Dosis ist auf
-nicht frei von EK-Transfusionen ist, oder -keine Hb-Konzentration von ≥10      1,33 mg/kg zu
g/dl erreicht und der Hb-Anstieg < 1 g/dl beträgt                               erhöhen
Dosis 1,33 mg/kg                                                                Dosiserhöhung
Wenn ein Patient nach mindestens 2 aufeinanderfolgenden Dosen von 1,33 mg/kg:   -Die Dosis ist auf
-nicht frei von EK-Transfusionen ist, oder -keine Hb-Konzentration von ≥10      1,75 mg/kg zu
g/dl erreicht und der Hb-Anstieg < 1 g/dl beträgt                               erhöhen

Die Dosis sollte nicht häufiger als alle 6 Wochen (2 Anwendungen) erhöht werden und sollte die maximale Dosis von 1,75 mg/kg einmal alle 3 Wochen nicht übersteigen. Die Dosis sollte nicht unmittelbar nach einer Dosisverzögerung erhöht werden.
Bei Patienten mit einem Vordosis-Hb-Spiegel von > 9 g/dl, die noch keine Transfusionsunabhängigkeit erreicht haben, ist nach Ermessen des Arztes eventuell eine Dosiserhöhung erforderlich. Das Risiko eines Hb-Anstiegs über den Zielschwellenwert bei gleichzeitiger Transfusion kann nicht ausgeschlossen werden.
Wenn ein Patient kein Ansprechen (z.B. Transfusionsunabhängigkeit) mehr zeigt, ist die Dosis um eine Dosisstufe zu erhöhen (siehe Tabelle 2).
Transfusionsabhängige β-Thalassämie (TDT)
Bei Patienten, die nach ≥2 aufeinanderfolgenden Dosen (6 Wochen) der Anfangsdosis von 1 mg/kg kein Ansprechen erreichen, wobei Ansprechen als Reduktion der EK-Transfusionslast um mindestens ein Drittel definiert ist, ist die Dosis auf 1,25 mg/kg zu erhöhen. Die Dosis darf nicht über die maximale Dosis von 1,25 mg/kg einmal alle 3 Wochen hinaus erhöht werden.
Wenn ein Patient kein Ansprechen mehr zeigt (wenn die EK-Transfusionslast nach einem ersten Ansprechen wieder ansteigt), ist die Dosis um eine Dosisstufe zu erhöhen (siehe Tabelle 3).
Erhöhung auf die nächste Dosisstufe
Die Erhöhung der Dosis auf die nächste Dosisstufe auf Grundlage der aktuellen Dosis ist unten angegeben.
Tabelle 2: Erhöhung auf die nächste Dosisstufe bei MDS

    Aktuelle Dosis  Erhöhte Dosis
0,8 mg/kg       1 mg/kg
1 mg/kg         1,33 mg/kg
1,33 mg/kg      1,75 mg/kg

Tabelle 3: Erhöhung auf die nächste Dosisstufe bei β-Thalassämie

    Aktuelle Dosis  Erhöhte Dosis
0,6 mg/kg       0,8 mg/kg
0,8 mg/kg       1 mg/kg
1 mg/kg         1,25 mg/kg

Dosisreduktion und Dosisverzögerung
Im Falle eines Hb-Anstiegs > 2 g/dl im Vergleich zum Vordosis-Hb-Wert innerhalb von 3 Wochen ohne Transfusion ist die Reblozyl-Dosis um eine Dosisstufe zu reduzieren.
Liegt der Hb-Wert ohne Transfusion für mindestens 3 Wochen bei 11,5 g/dl (12 g/dl bei ESA-naiven Patienten), sollte mit der nächsten Dosis gewartet werden, bis der Hb-Wert ≤11 g/dl ist. Kommt es gleichzeitig zu einem schnellen Anstieg des Hb-Werts im Vergleich zum Vordosis-Hb-Wert (> 2 g/dl innerhalb von 3 Wochen ohne Transfusion), ist nach der Dosisverzögerung eine Dosisreduktion um eine Stufe zu erwägen.
Die Dosis darf nicht unter 0,8 mg/kg (bei MDS oder transfusionsabhängiger β-Thalassämie) gesenkt werden.
Die reduzierten Dosen während der Behandlung mit Luspatercept sind nachfolgend aufgeführt.
Tabelle 4: Reduzierte Dosen bei MDS

    Aktuelle Dosis  Reduzierte Dosis
1,75 mg/kg      1,33 mg/kg
1,33 mg/kg      1 mg/kg
1 mg/kg         0,8 mg/kg

Tabelle 5: Reduzierte Dosen bei β-Thalassämie

    Aktuelle Dosis  Reduzierte Dosis
1,25 mg/kg      1 mg/kg
1 mg/kg         0,8 mg/kg
0,8 mg/kg       0,6 mg/kg*

Dosisänderung aufgrund von Nebenwirkungen
Anweisungen für Behandlungsunterbrechungen oder Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Luspatercept-Behandlung sind in Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6: Anweisungen für Dosisänderungen

     Behandlungsbedingte Nebenwirkungen*         Anweisungen für diese Dosis
Nebenwirkungen Grad 2 (siehe                • Behandlung unterbrechen • Wiederaufnahme der
"Unerwünschte Wirkungen" ),                 Behandlung mit der vorherigen Dosis nach Besserung der
einschliesslich Hypertonie Grad 2 (siehe    Nebenwirkung oder Rückbildung zum Ausgangsniveau
”Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”      
und "Unerwünschte Wirkungen" )              
Hypertonie Grad ≥3 (siehe ”Warnhinweise     • Behandlung unterbrechen • Wiederaufnahme der
und Vorsichtsmassnahmen” und                Behandlung mit einer reduzierten Dosis gemäss der
"Unerwünschte Wirkungen" )                  Anleitung zur Dosisreduktion, sobald der Blutdruck
                                            eingestellt ist
Andere persistierende Nebenwirkungen Grad   • Behandlung unterbrechen • Wiederaufnahme der
≥3 (siehe "Unerwünschte Wirkungen" )        Behandlung mit der vorherigen Dosis oder einer
                                            reduzierten Dosis gemäss der Anleitung zur
                                            Dosisreduktion nach Besserung der Nebenwirkung oder
                                            Rückbildung zum Ausgangsniveau
Herde extramedullärer Hämatopoese (EMH),    • Behandlung abbrechen
die schwerwiegende Komplikationen           
verursachen (siehe ”Warnhinweise und        
Vorsichtsmassnahmen” und "Unerwünschte      
Wirkungen" )                                

* Grad 1: leicht; Grad 2: mittelschwer; Grad 3: schwer und Grad 4: lebensbedrohlich.
Versäumte Dosen
Falls eine geplante Anwendung der Behandlung versäumt oder verzögert wurde, erhält der Patient so bald wie möglich Reblozyl und die Dosisgabe wird wie verordnet fortgesetzt mit mindestens 3 Wochen Abstand zwischen den Dosen.
Patienten mit Verlust des Ansprechens
Wenn Patienten nicht mehr auf Reblozyl ansprechen, sollten die ursächlichen Faktoren (z.B. ein Blutungsereignis) überprüft werden. Wenn typische Ursachen für einen Verlust des hämatologischen Ansprechens ausgeschlossen wurden, ist eine Dosiserhöhung, wie oben für die jeweilige Indikation beschrieben, zu erwägen (siehe Tabelle 2 und Tabelle 3).
Behandlungsabbruch
Die Behandlung mit Reblozyl ist abzubrechen, wenn bei den Patienten nach 9 Wochen Behandlung mit der höchsten verträglichen Dosis keine Reduktion der Transfusionslast um mehr als 33 % (bei Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie) verzeichnet wird oder es zu keiner Reduktion der Transfusionslast, einschliesslich keines Anstiegs des Hb-Werts gegenüber dem Ausgangswert (bei MDS-Patienten) nach 9 Wochen Behandlung (3 Dosen) mit der höchsten Dosis kommt, sofern keine anderen Erklärungen für das fehlende Ansprechen gefunden werden (z.B. Blutungen, Operation, andere Begleiterkrankungen) oder immer, wenn eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei Reblozyl ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). Für Patienten mit β-Thalassämie ≥60 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Gesamtbilirubin (BIL) > der oberen Normgrenze (ONG) und/oder Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) < 3 × ONG ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
Für Patienten mit ALT oder AST ≥3 × ONG oder Leberschädigung CTCAE Grad ≥3 kann aufgrund fehlender Daten keine spezielle Dosisempfehlung gegeben werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (individuelle geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30 bis 89 ml/min) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.
Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (individuelle eGFR < 30 ml/min) kann aufgrund fehlender klinischer Daten keine spezielle Dosisempfehlung gegeben werden (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn wurde eine höhere Exposition beobachtet (siehe "Pharmakokinetik" ). Folglich sind diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen und die Dosis ist entsprechend anzupassen (siehe Tabelle 6).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reblozyl bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine klinischen Daten vor. Nicht-klinische Daten siehe Rubrik "Präklinische Daten" .
Art der Anwendung
Zur subkutanen Anwendung.
Nach Rekonstitution ist die Reblozyl-Lösung subkutan in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch zu injizieren. Das genaue, für den Patienten notwendige Gesamtdosisvolumen der rekonstituierten Lösung ist zu berechnen und langsam mit einer Spritze aus der/den Einzeldosis-Durchstechflasche/n zu entnehmen.
Die empfohlene maximale Menge des Arzneimittels pro Injektionsstelle ist 1,2 ml. Werden mehr als 1,2 ml benötigt, sollte das Gesamtvolumen gleichmässig auf mehrere Injektionen aufgeteilt und an verschiedenen Stellen verabreicht werden. Dazu sollte die gleiche Körperstelle auf der gegenüberliegenden Seite des Körpers verwendet werden.
Wenn mehrere Injektionen erforderlich sind, muss für jede subkutane Injektion jeweils eine neue Spritze und Nadel verwendet werden. Es sollte nicht mehr als eine Dosis aus einer Durchstechflasche verabreicht werden.
Wurde die Reblozyl-Lösung nach Rekonstitution gekühlt, sollte sie 15–30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sie Raumtemperatur annehmen kann. Dies ermöglicht eine angenehmere Injektion.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe "Sonstige Hinweise" .