Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A05AX05
Wirkungsmechanismus
Odevixibat ist ein reversibler, selektiver Inhibitor des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT).
Pharmakodynamik
Odevixibat wirkt lokal im distalen Ileum. Es verringert die Wiederaufnahme der Gallensäuren, erhöht die Clearance der Gallensäuren über den Dickdarm und reduziert so die Gallensäurekonzentration im Serum. Das Ausmass der Reduktion der Gallensäuren im Serum korreliert nicht mit der systemischen Pharmakokinetik.
Klinische Wirksamkeit
PFIC
Die Wirksamkeit von Bylvay bei Patienten mit PFIC wurde in einer Phase-III-Studie (Studie A4250-005) untersucht. Bei dieser PFIC-Studie 1 handelte es sich um eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, an der 62 Patienten mit bestätigter PFIC-Typ-1- oder PFIC-Typ-2-Diagnose und signifikantem Pruritus in der Vorgeschichte sowie bestehendem Pruritus bei Studienbeginn teilnahmen. Die Patienten wurden 1:1:1 randomisiert und erhielten Placebo, Bylvay 40 oder 120 µg/kg/Tag und wurden nach PFIC-Typ (1 oder 2) und Alter (6 Monate bis 5 Jahre, 6 bis 12 Jahre und 13 bis ≤18 Jahre) stratifiziert. Patienten mit pathologischen Variationen des ABCB11-Gens, die das vollständige Fehlen des BSEP-Proteins prognostizieren, und Patienten mit ALT-Konzentrationen > 10 × ULN oder Bilirubin-Konzentrationen > 10 × ULN wurden ausgeschlossen. Bei 13 % der Patienten war zuvor eine biliäre Diversionsoperation durchgeführt worden. Der primäre Endpunkt der Studie PFIC 1 war der Anteil der positiven Pruritus-Bewertungen auf Patientenebene über den 24-wöchigen Behandlungszeitraum basierend auf einem von einem Beobachter festgestellten Ergebnis («observer-reported outcome», ObsRO). Mit ObsRO wurde der Schweregrad des Kratzens auf einer 5-Punkte-Skala (0–4) beurteilt, wobei die Werte von 0 (kein Kratzen) bis 4 (schwerstmögliches Kratzen) reichten. Eine positive Pruritus-Bewertung war ein Wert von ≤1 oder eine Verbesserung um mindestens 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert. Pruritus-Bewertungen wurden morgens und abends durchgeführt. Ein zusätzlicher primärer Endpunkt war der Anteil an Patienten, bei denen nach 24 Wochen der Behandlung der Gallensäurespiegel im Serum (nüchtern) um mindestens 70 % gesenkt wurde oder einen Wert von ≤70 µmol/l erreichte.
Das Medianalter (Spanne) der PFIC-Patienten in Studie 1 betrug 3,2 (0,5 bis 15,9) Jahre; 50 % der Patienten waren männlich und 84 % weiss. 27 % der Patienten wiesen einen PFIC-Typ 1 auf und 73 % hatten den PFIC-Typ 2. Zu Studienbeginn (Baseline) wurden 81 % der Patienten mit UDCA, 66 % mit Rifampicin und 89 % mit UDCA und/oder Rifampicin behandelt. Die Baseline der Leberbeeinträchtigung nach Child-Pugh-Klassifikation war bei 66 % der Patienten leicht und bei 34 % der Patienten mittelschwer. Der mittlere Ausgangswert (Standardabweichung, SD) der eGFR betrug 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Die mittleren Ausgangswerte (SD) der ALT-, AST- und Bilirubin-Werte betrugen 99 (116,8) E/l, 101 (69,8) U/l bzw. 3,2 (3,57) mg/dl. Die mittlere Baseline (SD) des Pruritus-Scores (Spanne: 0−4) und der Gallensäurespiegel im Serum waren bei den mit Odevixibat behandelten Patienten (2,9 [0,089] bzw. 252,1 [103,0] µmol/l) ähnlich wie bei den mit Placebo behandelten Patienten (3,0 [0,143] bzw. 247,5 [101,1] µmol/l).
Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse des Vergleichs der wichtigsten Wirksamkeitsdaten in PFIC-Studie 1 zwischen Odevixibat und Placebo. Die Daten bezüglich des Pruritus und des Gallensäurespiegels im Serum sind über die 24-wöchige Behandlungsdauer grafisch in Abbildung 1 (Anteil der Pruritus Bewertungen mit Ergebnissen von 0 oder 1) und in Abbildung 2 (mittlere Veränderung der Gallensäurekonzentration im Serum verglichen zur Baseline) dargestellt.
Tabelle 4: Vergleich der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für Odevixibat und Placebo während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums (PFIC-Studie 1)

a Basiert auf dem Kleinstquadrat-Mittelwert (least squares means) aus einer Kovarianzanalyse, wobei die Baseline-Pruritus-Werte (Tag und Nacht) als Kovariaten und die Behandlungsgruppe und Stratifikationsfaktoren (PFIC-Typ und Altersgruppe) als fixe Effekte eingestuft werden.
b Responders wurden definiert als eine mindestens 70-prozentige Verringerung der Serumgallensäurekonzentration gegenüber dem Ausgangswert oder das Erreichen eines Wertes ≤ 70 µmol/L.
c Basiert auf dem nach PFIC-Typ stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel-Test. Die p-Werte für die Dosisgruppen wurden hinsichtlich Multiplizität angepasst.
Abbildung 1: Anteil der Pruritus-Bewertungen auf Patientenebene mit Pruritus Scores von 0 oder 1 über den 24-wöchigen Behandlungszeitraum in 4-Wochen Intervallen (ObsRO (observer-reported outcome) Instrument)

Abbildung 2: Mittlere (±SF) Veränderung der Gallensäurekonzentration im Serum (μmol/l) gegenüber der Baseline im Laufe der Zeit

Patienten, welche die PFIC-Studie 1 abschlossen, konnten an der PFIC-Studie 2 (Studie A4250-008) teilnehmen, einer offenen Verlängerungsstudie, in der alle Patienten Odevixibat 120 µg/kg/Tag für weitere 72 Wochen erhielten. Im Durchschnitt blieben die in PFIC-Studie 1 bei Patienten unter Behandlung mit Odevixibat beobachteten Verbesserungen hinsichtlich Pruritus und Serum-Gallensäuren 72 Wochen erhalten.
ALGS
Die Wirksamkeit von Bylvay bei Patienten mit ALGS wurde in einer Phase-III-Studie (Studie A4250-012) bewertet. Bei ALGS-Studie 1 handelte es sich um eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, an der 52 Patienten mit bestätigter ALGS-Diagnose und signifikantem Pruritus in der Vorgeschichte sowie bestehendem Pruritus bei Studienbeginn teilnahmen. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit 120 µg/kg/Tag Odevixibat oder Placebo zugeteilt, stratifiziert nach Alter bei Randomisierung (< 10 Jahre und ≥10 bis < 18 Jahre). Patienten mit ALT > 10 × ULN oder Gesamtbilirubin > 15 × ULN beim Screening wurden von der ALGS-Studie 1 ausgeschlossen.
Der primäre Endpunkt in ALGS-Studie 1 war die Veränderung des Pruritus-Scores zwischen der Baseline und Monat 6 (Wochen 21 bis 24). Pruritus wurde einmal morgens und einmal abends durch einen Beobachter bewertet («observer-reported outcome», ObsRO). Mit ObsRO wurde der Schweregrad des Kratzens auf einer 5-Punkte-Skala (0–4) beurteilt, wobei die Werte von 0 (kein Kratzen) bis 4 (schwerstmögliches Kratzen) reichten.
Als wichtigster sekundärer Endpunkt diente die Veränderung des Gallensäurespiegels im Serum zwischen der Baseline und dem Durchschnitt in den Wochen 20 und 24.
Das Medianalter (Spanne) der Patienten in ALGS-Studie 1 betrug 5,45 (0,5 bis 15,5) Jahre; 51,9 % der Patienten waren männlich und 82,7 % weiss. 92,3 % der Patienten wiesen die JAG1-Mutation und 7,7 % die NOTCH2-Mutation auf. Bei Baseline erhielten 98,1 % der Patienten antipruritische Begleitmedikationen, darunter UDCA (88,5 %). Insgesamt litten 51 (98,1 %) der 52 Patienten an einer mittelschweren Leberfunktionsstörung, und bei 1 Patienten (1,9 %) (Placebogruppe) lag eine schwere Leberfunktionsstörung vor (auf Basis der Child-Pugh-Klassifikation). Der mittlere Ausgangswert (SD) der eGFR betrug 158,65 (51,437) ml/min/1,73 m². Die mittleren Ausgangswerte (SD) von ALT, AST und Gesamtbilirubin betrugen 173,7 (84,48) U/l, 167,0 (83,22) U/l bzw. 55,14 (47,911) µmol/l. Der mittlere Baseline-Wert (SD) des Pruritus-Scores (Spanne: 0–4) und der Gallensäurespiegel im Serum waren bei den mit Odevixibat behandelten Patienten (2,80 [0,520] bzw. 237,4 [114,88] µmol/l) ähnlich wie bei den mit Placebo behandelten Patienten (3,01 [0,636] bzw. 246,1 [120,53] µmol/l).
Tabelle 5 zeigt die Veränderung des mittleren Pruritus-Scores auf Grundlage von ObsRO-Bewertungen zwischen der Baseline und Monat 6 (Wochen 21 bis 24) und die Veränderung des Gallensäurespiegels im Serum zwischen der Baseline und dem Durchschnitt in den Wochen 20 und 24.
Tabelle 5: Vergleich der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für Odevixibat und Placebo während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums (ALGS-Studie 1)

LS-Mittelwert = Kleinstquadrat-Mittelwert
a Die Analysen basieren auf einem Mischmodell für Wiederholungsmessungen (MMRM) mit Pruritus-Score bei Baseline oder Gallensäurekonzentration im Serum bei Baseline (wie für den Endpunkt zutreffend) als Kovariante und Stratifikation nach Alter bei Baseline (< 10, ≥10 Jahre), direktes Bilirubin bei Baseline (nur Pruritus-Score), Behandlungsgruppe, Zeit (Monate/Besuche) und Interaktion zwischen Behandlung und Zeit als fixe Effekte.
In den Abbildungen 3 und 4 sind die mittleren Veränderungen (SF) des durchschnittlichen Pruritus-Scores der Patienten bzw. der Gallensäurespiegel im Serum der Patienten in jeder Behandlungsgruppe für jeden Monat gegenüber dem Ausgangswert dargestellt.
Abbildung 3: Mittlere (± SF) Veränderung des Schweregrads des Pruritus gegenüber der Baseline im Laufe der Zeit (ALGS Studie 1)

Abbildung 4: Mittlere (± SF) Veränderung der Gallensäurekonzentration im Serum (µmol/l) gegenüber der Baseline im Laufe der Zeit (ALGS Studie 1)

Patienten, welche die ALGS-Studie 1 abgeschlossen hatten, konnten an der ALGS-Studie 2 (Studie A4250-015) teilnehmen, einer 72-wöchigen offenen Verlängerungsstudie. Im Durchschnitt blieben die in ALGS-Studie 1 bei Patienten unter Behandlung mit Odevixibat beobachteten Verbesserungen hinsichtlich Pruritus und Serum-Gallensäuren 72 Wochen erhalten.