Präklinische Daten

Allgemeine Toxizität
Verminderte Lymphozytenzahlen sowie eine verringerte lymphoide Zellularität von Organen und Geweben des Immunsystems und des hämatolymphopoetischen Systems wurden in präklinischen Toxizitätsstudien beobachtet und auf die pharmakologischen Eigenschaften (JAK3-/TEC-Hemmung) von Ritlecitinib zurückgeführt.
Die chronische Verabreichung von Ritlecitinib an Beagle-Hunde führte zum Auftreten einer axonalen Dystrophie bei systemischen Expositionen von mindestens dem 7.4fachen der erwarteten Exposition bei Patienten, die mit 50 mg pro Tag behandelt werden (basierend auf der ungebundenen AUC24). Die axonale Dystrophie steht vermutlich im Zusammenhang mit der Bindung an neuronale Off-Target-Proteine. Es ist nicht bekannt, ob bei niedrigeren systemischen Expositionen bei Hunden eine axonale Dystrophie auftrat. Bei einer systemischen Exposition, die 33-mal höher war als die erwartete Exposition bei Patienten, die mit 50 mg pro Tag behandelt werden (basierend auf der ungebundenen AUC24), war die axonale Dystrophie mit einem neurologischen Hörverlust verbunden. Zwar bildeten sich diese Befunde nach Beendigung der Ritlecitinib-Dosierung bei Hunden nachweislich zurück, aber bei chronischer Dosierung kann ein Risiko für Patienten nicht vollständig ausgeschlossen werden.
Genotoxizität
Ritlecitinib war im bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Gemäss den Ergebnissen des In-vivo-Mikronukleustests an Rattenknochenmark ist Ritlecitinib bei Expositionen, die dem 130fachen der MRHD basierend auf der ungebundenen AUC entsprachen, nicht aneugen oder klastogen.
Kanzerogenität
In einer 6-monatigen Studie an Tg.ras H2-Mäusen, denen Ritlecitinib bei Expositionen verabreicht wurde, die dem 11fachen der MRHD basierend auf der ungebundenen AUC entsprachen, wurden keine Hinweise auf eine Tumorigenität festgestellt. In einer 2-Jahres-Studie zur Karzinogenität bei Ratten wurde nach Verabreichung von Ritlecitinib bei Expositionen, die dem 29fachen der MRHD auf Basis der ungebundenen AUC entsprachen, bei weiblichen Ratten eine höhere Inzidenz von gutartigen Thymomen und bei männlichen Ratten von gutartigen follikulären Schilddrüsenadenomen festgestellt. Bei dieser Ritlecitinib-Exposition kann eine höhere Inzidenz maligner Thymome bei weiblichen Ratten nicht ausgeschlossen werden. Bei Expositionen, die dem 6.3fachen der MRHD auf Basis der ungebundenen AUC entsprachen, wurden keine Ritlecitinib-bedingten Thymome oder follikulären Schilddrüsenadenome beobachtet.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Bei Expositionen, die dem 55fachen der MRHD auf Basis der ungebundenen AUC entsprachen, wurden keine Auswirkungen von Ritlecitinib auf die Fertilität weiblicher Ratten festgestellt. Auswirkungen auf die Fertilität männlicher Ratten (höhere Präimplantationsverluste, die zu einer Verringerung der Implantationsstellen und einer entsprechend geringeren Wurfgrösse bei unbehandelten Weibchen führten, die mit Ritlecitinib behandelten Männchen gepaart wurden) wurden bei einer Exposition in Höhe des 55fachen der MRHD auf Basis der ungebundenen AUC beobachtet. Bei Expositionen, die dem 14fachen der MRHD auf Basis der ungebundenen AUC entsprachen, wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität festgestellt. In der Fertilitätsstudie an Ratten wurden bei keiner Dosis Auswirkungen auf die Spermatogenese (Spermienzahl, Spermienproduktionsrate, Motilität und Morphologie) festgestellt.
In Studien zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Ratten führte die orale Verabreichung von Ritlecitinib zwischen dem 6. und 17. Trächtigkeitstag bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 49fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD waren, zu fetalen Skelettfehlbildungen und Skelettvariationen sowie zu einem niedrigeren fetalen Körpergewicht. Expositionen, die dem 16fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD entsprachen, hatten keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung.
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Kaninchen führte die orale Verabreichung von Ritlecitinib zwischen dem 7. und 19. Trächtigkeitstag bei Expositionen, die dem 55fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD entsprachen, zu einem geringeren mittleren Körpergewicht der Feten und höheren Inzidenzen von viszeralen und Skelettfehlbildungen sowie Skelettvariationen. Expositionen, die dem 12fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD entsprachen, hatten keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung.
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten führte die orale Verabreichung von Ritlecitinib bei einer Exposition in Höhe des 41fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD ab dem 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Laktationstag zu einer Entwicklungstoxizität mit geringerer postnataler Überlebensrate, geringerem Körpergewicht der Nachkommen und sekundären Entwicklungsverzögerungen. Weibliche Nachkommen der F1-Generation wiesen bei Expositionen, die dem 41fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD entsprachen, eine geringere mittlere Anzahl von Corpora lutea auf. Expositionen, die dem 14fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD entsprachen, hatten keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung.
In einer Studie zur Toxizität bei juvenilen Ratten führte die orale Verabreichung von Ritlecitinib ab dem 10. bis zum 60. postnatalen Tag (vergleichbar mit dem Alter eines Säuglings bis zum Jugendalter beim Menschen) nicht zu Auswirkungen auf das Nerven- oder Skelettsystem.
Laktation
Nach Verabreichung von Ritlecitinib an laktierende Ratten waren die Ritlecitinib-Konzentrationen in der Muttermilch im Zeitverlauf höher als diejenigen im Plasma. Das mittlere AUC-Verhältnis zwischen Muttermilch und Plasma betrug 2.2.