Zusammensetzung

Wirkstoffe
Palopegteriparatid (PTH (1-34), das über einen Linker vorübergehend mit einem Methoxypolyethylenglykol(mPEG)-Träger konjugiert ist).
Hilfsstoffe
Bernsteinsäure, Mannitol, Metacresol, Natriumhydroxid (entsp. 7.475 mg/ml Natrium), Salzsäure (zum Einstellen des pH-Werts), Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung des Hypoparathyreoidismus bei Erwachsenen.
Palopegteriparatid wurde nur bei Patienten untersucht, bei welchen der Hypoparathyreoidismus seit mindestens 6 Monaten bestand, nicht hingegen bei akutem (und potentiell reversiblem) postoperativem Hypoparathyreoidismus.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von Ärztinnen bzw. Ärzten mit Qualifikation und Erfahrung in der Diagnostik und Behandlung von Patienten mit Hypoparathyreoidismus eingeleitet und überwacht werden.
Die Dosierungsempfehlungen für Yorvipath beziehen sich auf μg PTH (1-34). Die Dosis ist individuell für jeden Patienten auf der Grundlage des Serumcalciumspiegels festzulegen. Die optimale Dosis nach der Titration ist die Minimaldosis, die zur Prophylaxe einer Hypocalciämie erforderlich ist. Dies ist die Dosis, bei welcher der Serumcalciumspiegel im Normbereich bleibt, ohne dass Bedarf an aktiven Formen von Vitamin D oder an Calciumpräparaten besteht, die über die empfohlene Nahrungsergänzung für die Allgemeinbevölkerung hinausgehen (im Allgemeinen unter 600 mg Calcium pro Tag). Die Dosen von aktiven Formen von Vitamin D sowie von Calciumpräparaten müssen vor Beginn und während der Behandlung mit Yorvipath basierend auf dem Calciumwert im Serum angepasst werden (siehe unten).
Bei Patienten, bei denen auch unter der Maximaldosis von 30 μg Yorvipath pro Tag weiterhin eine Hypocalciämie besteht, kann eine gleichzeitige Gabe therapeutischer Calciumdosen und/oder von aktiven Formen von Vitamin D erforderlich sein.
Vor Beginn der Behandlung
Das 25(OH)-Vitamin D im Serum soll bei mindestens 1 Bestimmung innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Palopegteriparatid-Dosis im Normbereich und das Serumcalcium stabil im oder leicht unterhalb des Normbereichs (1,95 – 2,64 mmol/l [7,8 – 10,6 mg/dl]) liegen.
Beginn der Behandlung
Die empfohlene Anfangsdosis ist 18 μg einmal täglich. Anschliessend wird die Dosis in Schritten von 3 μg alle 7 Tage in einem Dosisbereich von 6 bis 30 µg pro Tag angepasst (siehe Abbildung 1).
Zu Beginn der Behandlung mit Yorvipath (d.h. ab dem Tag der ersten Dosis) muss die bisher verwendete Dosierung von aktivem Vitamin D oder Calciumpräparaten wie in Tabelle 1 angegeben angepasst werden:
Tabelle 1: Dosisanpassung von aktivem Vitamin D und Calcium

a Albumin-korrigierte Calciumkonzentration im Serum
b Alle Dosisangaben beziehen sich auf elementares Calcium.
c Falls zur Einhaltung der Empfehlungen für die tägliche Zufuhr von Calcium mit der Nahrung eine Supplementierung indiziert ist, kann die Fortführung der Calciumgabe als Nahrungsergänzung in Dosen von ≤600 mg pro Tag in Betracht gezogen werden, statt Calcium ganz abzusetzen.
Dosistitration und Erhaltungstherapie bei Calciumkonzentrationen im Serum < 12mg/dl
Die Calciumkonzentration im Serum muss während der Titration überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Dosis von Yorvipath kann in Intervallen von mindestens 7 Tagen in Schritten von jeweils 3 μg gesteigert werden (siehe Abbildung 1). Die Dosis darf nicht öfter als alle 7 Tage erhöht werden. Im Falle einer Hypercalciämie darf die Dosis von Yorvipath nicht öfter als alle 3 Tage in Schritten von jeweils 3 μg gesenkt werden (siehe Abbildung 1).
7 Tage nach der ersten Dosis muss das Serumcalcium bestimmt werden. Die adäquate Dosierung von Yorvipath, aktivem Vitamin D und Calciumpräparaten ist dann entsprechend Abbildung 1 festzulegen.
Nach jeder nachfolgenden Änderung der Dosis von Yorvipath, aktivem Vitamin D oder Calciumpräparaten soll der Patient auf klinische Symptome einer Hypocalciämie oder Hypercalciämie überwacht werden. Innerhalb von 7-14 Tagen nach der Dosisanpassung soll ausserdem das Serumcalcium bestimmt werden. Ggf. muss die Dosis von Yorvipath, aktivem Vitamin D und/oder Calciumpräparaten erneut entsprechend Abbildung 1 angepasst werden. Änderungen der Dosis von Yorvipath, aktivem Vitamin D oder Calciumpräparaten sind jeweils am gleichen Tag vorzunehmen.
Als Erhaltungsdosis soll jene Dosis festgelegt werden, unter der das Serumcalcium im Normbereich bleibt, ohne dass zusätzlich aktive Formen von Vitamin D oder therapeutische Calciumdosen benötigt werden. Calciumpräparate in ausreichender Dosis für den Ernährungsbedarf (≤600 mg pro Tag) können optional fortgeführt werden.
Wenn auf diese Weise eine entsprechende Erhaltungsdosis erreicht wurde, sollten weitere Kontrollen des Serumcalciums mindestens alle 4-6 Wochen oder bei entsprechenden klinischen Symptomen erfolgen. Das 25(OH)-Vitamin D im Serum sollte entsprechend dem üblichen Therapiestandard überwacht werden. Die zusätzliche Gabe eines 25(OH)-Vitamin D-Präparats (nicht-aktives Vitamin D) kann erforderlich sein, um normale Calciumspiegel im Serum zu erreichen.
Für eine Therapiedauer von mehr als drei Jahren liegen bisher keine Erfahrungen vor.
Abbildung 1: Titration von Yorvipath, aktivem Vitamin D und Calciumpräparaten
Calcium im Serum niedrig (< 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl]):

Calcium im Serum normal (≥2,07 bis ≤2,64 mmol/l [≥8,3 bis ≤10,6 mg/dl]):

Calcium im Serum hoch (≥2,65 bis < 3,00 mmol/l [≥10,7 bis < 12,0 mg/dl]):

Dosistitration und Erhaltungstherapie bei Calciumkonzentrationen im Serum ≥12mg/dl
Die Behandlung muss für 2 bis 3 Tage unterbrochen werden. Danach muss das Serumcalcium erneut kontrolliert werden. Wenn das Serumcalcium wieder bei < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl] liegt, sollte die Titration von Yorvipath, aktivem Vitamin D und Calciumpräparaten anhand des zuletzt bestimmten Calciumspiegels entsprechend Abbildung 1 wieder aufgenommen werden. Liegt das Serumcalcium noch immer bei ≥3,00 mmol/l [≥12 mg/dl], soll Yorvipath für weitere 2 bis 3 Tage ausgesetzt werden. Danach muss das Serumcalcium erneut kontrolliert und wie oben beschrieben vorgegangen werden. (bezüglich Hypercalciämie siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).
Versäumte Dosis
Wenn innerhalb von 12 Stunden bemerkt wird, dass eine Dosis versäumt wurde, ist die Injektion so bald wie möglich nachzuholen. Sind seit der vorgesehenen Injektion bereits mehr als 12 Stunden vergangen, ist die versäumte Dosis auszulassen und die nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt zu verabreichen.
Unterbrechen oder Absetzen der Therapie
Eine Unterbrechung der täglichen Verabreichung sollte vermieden werden, um Schwankungen des PTH-Spiegels im Serum zu minimieren. Das Unterbrechen oder Absetzen der Behandlung kann zu einer Hypocalciämie führen. Wenn die Behandlung für 3 oder mehr aufeinanderfolgende Tage unterbrochen wird, müssen die Patienten auf Anzeichen einer Hypocalciämie überwacht werden, und eine Bestimmung des Serumcalciums sollte in Betracht gezogen werden. Falls indiziert, soll die Behandlung mit Calciumpräparaten und aktivem Vitamin D wieder aufgenommen werden.
Nach einer Unterbrechung sollte die Behandlung so bald wie möglich mit der zuvor verordneten Dosis wieder aufgenommen werden. Wenn die Behandlung nach einer Unterbrechung fortgesetzt wird, muss das Serumcalcium bestimmt werden, und die Dosen von Yorvipath, aktivem Vitamin D und Calciumpräparaten müssen gemäss Abbildung 1 angepasst werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palopegteriparatid wurde bisher nur bei Erwachsenen untersucht. Yorvipath sollte daher bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von ≥30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer eGFR von < 45 ml/min sollte jedoch der Serumcalciumspiegel häufiger bestimmt werden. Bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus und schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min) wurde Yorvipath nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Yorvipath wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Art der Anwendung
Yorvipath muss als subkutane Injektion in die Bauchdecke (links oder rechts) oder in die Vorderseite eines Oberschenkels (links oder rechts) verabreicht werden. Die Injektionsstelle soll jeden Tag gewechselt werden.
Aufgrund des Risikos einer orthostatischen Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte bei der ersten Injektion von Yorvipath die Möglichkeit gegeben sein, dass der Patient sich hinsetzen oder hinlegen kann. Treten bei einem Patienten vasodilatatorische Symptome auf, wird empfohlen, die Injektion jeweils im Liegen (z.B. vor dem Schlafengehen) vorzunehmen.

Kontraindikationen

Pseudohypoparathyreoidismus.
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Für das Erreichen der benötigten Tagesdosis soll jeweils nur eine Yorvipath-Injektion erfolgen. Bei Durchführung von zwei Injektionen pro Tag ist die Variabilität der applizierten Gesamtdosis höher, was zu unbeabsichtigten Veränderungen des Serumcalciums bis hin zu einer manifesten Hyper- oder Hypocalciämie führen kann.
Hypercalciämie
Schwerwiegende Hypercalciämie-Ereignisse (einschliesslich solcher, welche eine Hospitalisierung erforderten) wurden unter Anwendung von Palopegteriparatid berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko ist am höchsten zu Beginn der Anwendung sowie nach einer Dosissteigerung. Grundsätzlich kann eine Hypercalciämie aber zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten.
Während der Behandlung muss das Serumcalcium überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und die Patienten sollen auf Anzeichen einer Hypercalciämie überwacht werden. Die Calciumkonzentration sollte dabei innerhalb von 7-14 Tagen nach jeder Dosisanpassung (oder beim Auftreten klinischer Symptome, welche auf eine Hypercalciämie hindeuten) bestimmt werden, während der Erhaltungstherapie mindestens alle 4-6 Wochen. Wenn erforderlich, sollte eine leitliniengerechte Therapie der Hypercalciämie erfolgen. Die Dosis von Palopegteriparatid, aktivem Vitamin D und/oder Calciumpräparaten muss angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Calciumkonzentrationen > 12mg/dl muss die Behandlung mit Palopegteriparatid für mindestens 2-3 Tage unterbrochen werden.
Hypocalciämie
Schwerwiegende Hypocalciämie-Ereignisse wurden unter Anwendung von Palopegteriparatid berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko ist am höchsten, wenn die Behandlung abrupt abgebrochen wird; eine Hypocalciämie kann aber jederzeit auftreten, auch bei Patienten, welche stabil auf eine Dosis eingestellt sind. Während der Behandlung muss das Serumcalcium überwacht werden, und die Patienten sollen auf Anzeichen einer Hypocalciämie überwacht werden. Die Calciumkonzentration sollte dabei innerhalb von 7-14 Tagen nach jeder Dosisanpassung (oder beim Auftreten klinischer Symptome, welche auf eine Hypocalciämie hindeuten) bestimmt werden, während der Erhaltungstherapie mindestens alle 4-6 Wochen. Die Dosis von Palopegteriparatid, aktivem Vitamin D und/oder Calciumpräparaten soll entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Bedarf sollte eine leitliniengerechte Behandlung der Hypocalciämie erfolgen.
Orthostatische Hypotonie
Unter Anwendung von PTH-Analoga einschliesslich Palopegteriparatid wurde über vasodilatatorische Symptome wie z.B. eine orthostatische Hypotonie berichtet. Weitere mögliche vasodilatatorische Symptome sind unter anderem Schwindelgefühl, Palpitationen, Tachykardie, Präsynkopen oder Synkopen. Das Risiko solcher Reaktionen kann reduziert werden, indem Yorvipath vor dem Schlafengehen angewendet wird.
Potentielles Risiko von Osteosarkomen
Unter Behandlung mit kurzwirksamen PTH-Präparaten wurde bei Ratten eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt, und für PTH-Präparate mit langer Halbwertszeit wie Palopegteriparatid liegen bisher keine Erfahrungen vor. In Beobachtungsstudien fand sich unter kurzwirksamen PTH-Präparaten kein erhöhtes Risiko . Bei Patienten, welche ein erhöhtes Risiko für ein Osteosarkom aufweisen, wird die Anwendung von Palopegteriparatid nicht empfohlen. Zu diesen Risikofaktoren gehören unter anderem:
·offene Epiphysenfugen (Yorvipath ist nicht für die Therapie pädiatrischer Patienten zugelassen)
·andere metabolische Knochenerkrankungen als Hypoparathyreoidismus (z.B. Morbus Paget der Knochen)
·nicht abgeklärte Erhöhung der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase
·Knochenmetastasen oder maligne Skeletterkrankungen (auch in der Anamnese)
·Strahlentherapie, bei welcher das Skelett exponiert war
·hereditäre Prädisposition für Osteosarkome
Gleichzeitige Anwendung zusammen mit Herzglykosiden
Eine Hypercalciämie jeglicher Ursache erhöht das Risiko für eine Digitalis-Toxizität. Umgekehrt kann bei einer Hypocalciämie die Wirksamkeit von Herzglykosiden reduziert sein. Bei Patienten, die Palopegteriparatid gleichzeitig mit Herzglykosiden anwenden, müssen das Serumcalcium und der Digitalisspiegel überwacht und die Patienten auf Symptome einer Digitalis-Toxizität beobachtet werden (siehe «Interaktionen»).
Schwere Nieren- oder Lebererkrankung
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder schwerer Leberfunktionsstörung wurden keine Studien durchgeführt. Bei solchen Patienten ist bei der Anwendung Vorsicht geboten. Patienten mit einer eGFR von < 45 ml/min können, vor allem zu Beginn der Behandlung, ein erhöhtes Risiko für eine Hypercalciämie und eine vorübergehende Reduktion der eGFR aufweisen. Wenn bei solchen Patienten eine Behandlung eingeleitet wird, sollte das Serumcalcium engmaschig überwacht werden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
Einfluss anderer Arzneimittel auf Wirksamkeit und Sicherheit von Palopegteriparatid
Arzneimittel, welche die Calciumkonzentration im Serum beeinflussen können, können das Ansprechen auf Palopegteriparatid verändern. Dies gilt beispielsweise für Bisphosphonate, Denosumab, Romosozumab, Thiazid- und Schleifendiuretika, systemische Kortikosteroide oder Lithium. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit einem dieser Arzneimittel erhalten, ist eine besonders sorgfältige Überwachung des Serumcalciums erforderlich.
Einfluss von Palopegteriparatid auf die Pharmakodynamik anderer Arzneimittel
Herzglykoside haben eine geringe therapeutische Breite, und ihre Wirksamkeit und Sicherheit wird durch die Calciumkonzentration im Serum beeinflusst (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei gleichzeitiger Einnahme von Yorvipath zusammen mit Herzglykosiden muss der Patient auf Symptome einer Digitalis-Toxizität überwacht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Palopegteriparatid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für die schwangere Frau oder den sich entwickelnden Foetus kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Yorvipath während einer Schwangerschaft zu beginnen bzw. fortzuführen, sind die möglichen Risiken den Vorteilen für die Schwangere gegenüberzustellen. Bei Schwangeren, welche mit Palopegteriparatid behandelt werden, sollte das Serumcalcium besonders sorgfältig überwacht werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Palopegteriparatid oder seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten, und auch über mögliche Effekte auf die Milchproduktion oder auf den gestillten Säugling liegen keine Daten vor. Gestillte Säuglinge von Müttern, welche mit Palopegteriparatid behandelt werden, sollten sorgfältig auf mögliche Symptome einer Hyper- oder Hypocalciämie beobachtet werden, und eine Überwachung des Serumcalciums beim Kind sollte in Erwägung gezogen werden. Der Nutzen des Stillens und mögliche Risiken für das Kind infolge eines nicht optimal behandelten Hypoparathyreoidismus müssen gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter und möglichen unerwünschten Wirkungen von Palopegteriparatid auf den gestillten Säugling abgewogen werden. Bei stillenden Frauen, welche mit Palopegteriparatid behandelt werden, sollte das Serumcalcium besonders sorgfältig überwacht werden.
Da Palopegteriparatid aus dem Gastrointestinaltrakt nicht resorbiert wird, sind unerwünschte Wirkungen auf den gestillten Säugling allerdings unwahrscheinlich.
Fertilität
Es wurden keine Studien zu möglichen Auswirkungen von Palopegteriparatid auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Unter Anwendung von Palopegteriparatid wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schwindelgefühl, (Prä-)Synkopen und/oder Orthostasesyndrom berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen einschränken können. Betroffene Patienten sollten bis zum Abklingen der Symptome weder ein Fahrzeug lenken noch Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Palopegteriparatid wurde in einer Phase II-Studie und einer Phase III-Studie an insgesamt n=141 Patienten untersucht, von welchen während der doppelblinden Phase 139 gegenüber Palopegteriparatid exponiert waren.
Die in den klinischen Studien unter Palopegteriparatid am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (39 %), vasodilatatorische Symptome (28 %), Kopfschmerzen (21 %) und Parästhesien (19 %). Die schwerwiegendste unerwünschte Wirkung war eine Hypercalciämie (8 %).
«Vasodilatatorische Symptome» schliessen dabei folgende unerwünschte Wirkungen ein: Kopfschmerzen, orthostatischen Schwindel, Synkopen, Palpitationen, orthostatische Hypotonie, Orthostasesyndrom, posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom. Diese unerwünschten Wirkungen traten in den ersten drei Behandlungsmonaten häufiger auf als im weiteren Therapieverlauf.
Einige unerwünschte Wirkungen, welche in den klinischen Studien beobachtet wurden, sind als potentielle Symptome einer Hyper- oder Hypocalciämie zu interpretieren.
Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, < 1/10),
«gelegentlich» (≥1/1'000, < 1/100)
«selten» (≥1/10'000, < 1/1'000)
«sehr selten» (< 1/10'000)
«nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden)
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Hypersensitivitätsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypercalciämie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (21%), Parästhesien (19%)
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen, orthostatische Tachykardie
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: vasodilatatorische Symptome (wie orthostatische Hypotonie, Orthostasesyndrom, Schwindelgefühl, orthostatischer Schwindel, Präsynkopen, Synkopen; insgesamt 28%)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Schmerzen im Oropharynx
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (12%)
Häufig: Diarrhoe, Obstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen, andere abdominale Beschwerden
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Ausschlag, Photosensitivitätsreaktion
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgien, Myalgien, Muskelzucken, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Erkrankungen der Niere und der Harnwege
Gelegentlich: Polyurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle (wie Erythem, Ausschlag, Schwellung, Hämatom, Schmerzen oder Blutung; insgesamt 39%), Müdigkeit (14%)
Häufig: Asthenie, Durst
Gelegentlich: Thoraxbeschwerden, Thoraxschmerz
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Hypercalciämie
Unter Anwendung von Palopegteriparatid wurde über schwerwiegende Hypercalciämie-Ereignisse berichtet. Die Inzidenz einer Hypercalciämie war bei mit Yorvipath behandelten Patienten höher als unter Placebo. Über eine symptomatische Hypercalciämie wurde während der verblindeten Phase bei 8,6 % der mit Palopegteriparatid behandelten Patienten berichtet, während unter Placebo keine solchen Fälle beobachtet wurden. Alle diese Ereignisse traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Yorvipath auf.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde. Sie manifestierten sich im Median 2,5 Tage nach Therapiebeginn. Die häufigsten Reaktionen waren dabei lokale Erytheme (alle < 5 cm, meist 0 bis < 2 cm) und waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2) mit einer medianen Dauer von 72 Stunden. Alle Reaktionen an der Injektionsstelle waren spontan ohne Behandlung reversibel; keine war schwerwiegend oder führte zum Abbruch der Behandlung.
Vasodilatatorische Symptome
Die unter Palopegteriparatid beobachteten vasodilatatorischen Symptome waren in der Regel vorübergehend und verschwanden ohne Behandlung; sie waren in keinem Fall schwerwiegend und führten nicht zu einem vorzeitigen Behandlungsabbruch.
Immunogenität
Die Inzidenz von Antikörpern ist stark von Sensitivität und Spezifität des verwendeten Assays abhängig. Die nachfolgenden Befunde sind daher aufgrund möglicher Unterschiede in den verwendeten Assays nicht auf andere Studien übertragbar. Insbesondere erlauben die Daten auch keinen Vergleich mit den Antikörperbefunden in Studien mit anderen PTH-Präparaten.
Bei 0.7 % der Patienten wurden mindestens einmal im Studienverlauf nicht-neutralisierende Antikörper gegen PTH nachgewiesen, bei 6 % gegenüber dem Ausgangsbefund neu (mit niedrigem Titer) aufgetretene Antikörper gegen PEG. Ein Einfluss von anti-PEG-Antikörpern auf Pharmakokinetik (erhöhte Clearance von totalem PTH und mPEG) und Pharmakodynamik (Abnahme der Calciumkonzentration im Serum) wurde ausschliesslich bei Patienten beobachtet, welche bereits Baseline solche Antikörper aufwiesen und bei denen es unter Therapie mit Yorvipath zu einem Anstieg des Titers («Boost») dieser Antikörper kam. Dies betraf 2.2% aller mit Yorvipath behandelten Patienten. Durch Anpassung der Palopegteriparatid-Dosis an den Calciumspiegel gemäss dem Titrationsalgorithmus der Studie wurde jedoch die therapeutische Wirksamkeit aufrechterhalten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Während der klinischen Studien kam es zu einer versehentlichen Überdosierung mit ungefähr dem 3-Fachen der verordneten Dosis über mehr als 7 aufeinanderfolgende Tage. Bei diesem Patienten fand sich ein Serumcalcium von bis zu 16,1 mg/dl. Der Patient war symptomatisch (Übelkeit), und die Überdosierung erforderte eine Hospitalisierung. Nach vorübergehendem Absetzen von Palopegteriparatid, Calcium und aktivem Vitamin D erholte sich der Patient, und die Therapie konnte mit der korrekten Dosis fortgesetzt werden.
Anzeichen und Symptome
Eine Überdosierung kann eine Hypercalciämie verursachen, die sich durch Dehydratation, Palpitationen, EKG-Veränderungen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühl, Muskelschwäche und Verwirrtheit äussern kann.
Behandlung
Eine schwere Hypercalciämie kann ein medizinisches Eingreifen und eine sorgfältige Überwachung erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H05AA05
Wirkungsmechanismus
Endogenes Parathormon (PTH) wird von den Nebenschilddrüsen als Polypeptid mit 84 Aminosäuren sezerniert. PTH übt seine Wirkung über Parathormonrezeptoren auf der Zelloberfläche aus, die z.B. in Knochen-, Nieren- und Nervengewebe exprimiert werden. Die Aktivierung von PTH1R stimuliert den Knochenumsatz, erhöht die renale Calciumresorption und die Phosphatausscheidung und ermöglicht die Synthese von aktivem Vitamin D.
Palopegteriparatid ist ein Prodrug und besteht aus PTH (1-34), das über einen proprietären TransCon-Linker mit einem Methoxypolyethylenglykol(mPEG)-Träger konjugiert ist. PTH (1-34) und sein Hauptmetabolit PTH (1-33) sind in ihrer Affinität zum PTH1R und bezüglich dessen Aktivierung mit endogenem PTH vergleichbar. Unter physiologischen Bedingungen wird PTH auf kontrollierte Weise von Palopegteriparatid abgespalten, um eine kontinuierliche systemische Exposition gegenüber aktivem PTH zu gewährleisten.
Pharmakodynamik
Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge
Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Substudie bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus zeigte bei täglicher subkutaner Anwendung von Palopegteriparatid einen dosisabhängigen Anstieg des Calciumspiegels im Serum.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Palopegteriparatid zur Therapie des chronischen Hypoparathyreoidismus wurde in einer pivotalen Phase-III-Studie (PaTHway) an Erwachsenen untersucht. Für die 26-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Hauptphase der Studie wurden insgesamt n=84 Patienten 3:1 randomisiert zu Palopegteriparatid oder Placebo zusammen mit einer konventionellen Therapie (Calcium und aktives Vitamin D). Die Anfangsdosis betrug 18 µg/Tag. Anschliessend erfolgte nach einem vordefinierten Dosierungsalgorithmus eine individuelle Dosistitration anhand der Albumin-korrigierten Calciumkonzentrationen im Serum.
Während einer etwa 4-wöchigen Screeningphase wurde die Dosierung von Calcium und aktivem Vitamin-D so angepasst, dass eine Albumin-korrigierte Calciumkonzentration im Serum zwischen 1,95 und 2,64 mmol/l (7,8-10,6 mg/dl), eine 25(OH)-D-Konzentration zwischen 50 und 200 nmol/l (20-80 ng/ml) sowie eine Magnesiumkonzentration ≥0,53 mmol/l (≥1,3 mg/dl) und unterhalb der oberen Normgrenze erreicht wurden.
Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 49 Jahre (19 bis 78 Jahre); 12 % waren ≥65 Jahre alt. Die meisten Patienten waren weiblich (78 %) und kaukasischer Abstammung (93 %). 85 % der Patienten wiesen einen postoperativen Hypoparathyreoidismus auf. Bei den übrigen 12 Patienten handelte es sich in 7 Fällen um eine idiopathische Erkrankung, in 2 Fällen um ein autoimmunes polyglanduläres Syndrom Typ 1 (APS 1) sowie in je 1 Fall um eine autosomal-dominante Hypocalciämie Typ 1 (ADH1, CaSR-Mutation), ein DiGeorge-Syndrom und ein HDR-Syndrom (Hypoparathyreoidismus, sensorineurale Taubheit und Nierendysplasie) (GATA3-Mutation).
Baseline erhielten die Patienten als konventionelle Therapie elementares Calcium in einer mittleren Dosis von 1 839 mg/Tag sowie aktives Vitamin D in einer mittleren Dosis von 0,75 μg/Tag bei mit Calcitriol behandelten Patienten (n = 70) und 2,3 μg/Tag bei mit Alfacalcidol behandelten Patienten (n = 12). Der mittlere Albumin-korrigierte Calciumspiegel im Serum und die mittlere Calciumkonzentration im 24-Stunden-Urin waren in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als der Anteil der Patienten in Woche 26, bei welchen die folgenden Kriterien erfüllt waren: Serumcalcium im Normbereich (2,07-2,64 mmol/l [8,3-10,6 mg/dl]); keine Notwendigkeit einer konventionellen Therapie (definiert als Bedarf an ≤600 mg/Tag eines Calciumpräparats und fehlendem Bedarf für aktives Vitamin D); keine Dosissteigerung der Studienmedikation innerhalb der letzten 4 Wochen vor Woche 26.
Haupt-Sekundärendpunkte waren eine Teilgruppe der Domänenscores auf einer Hypoparathyreoidismus-Patientenerfahrungsskala (HPES) und Subskalenscores im 36-Item Short Form Survey(SF-36)-Fragebogen.
Der Primärendpunkt wurde unter Palopegteriparatid von 79% der Patienten erreicht im Vergleich zu 5% der Patienten unter Placebo. Der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen war statistisch signifikant (p< 0.0001).
Die Befunde für die ebenfalls konfirmatorisch getesteten Haupt-Sekundärendpunkte waren hierzu konsistent.
Bei den mit Palopegteriparatid behandelten Patienten stieg der mittlere Calciumspiegel im Serum zu Beginn der Therapie an und verblieb dann im Normbereich. Unter Placebo nahm der Calciumspiegel im Serum leicht ab und lag in Woche 2 und in Woche 26 jeweils unterhalb des Normbereichs. Die Behandlung mit Palopegteriparatid führte darüber hinaus zu einer Normalisierung der mittleren 24-Stunden-Ausscheidung von Calcium im Urin.
Ausserdem nahm unter Palopegteriparatid das mittlere Calcium-Phosphat-Produkt im Serum ab und blieb bis Woche 26 stabil im Normbereich.
Im Anschluss an die pivotale Studie konnten die Patienten an einer offenen Verlängerung teilnehmen. In diese Verlängerung wurden insgesamt n=61 Patienten eingeschlossen. Bisher liegen aus dieser Studie Daten über eine Beobachtungsdauer von bis zu 24 Monaten vor. Die Befunde deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Palopegteriparatid auch über eine Behandlungsdauer von zwei Jahren aufrechterhalten bleibt, wobei allerdings im Verlauf teilweise eine Dosissteigerung erforderlich war.
Weitere Langzeitdaten liegen aus der offenen Verlängerung einer Phase II-Studie vor. In diese Ver-längerung wurden insgesamt n=59 Patienten eingeschlossen. Bisher liegen aus dieser Studie Daten über eine Beobachtungsdauer von bis zu 36 Monaten vor. Auch hier deuten die verfügbaren Daten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Palopegteriparatid auch bei einer Behandlungsdauer von bis zu drei Jahren aufrechterhalten bleibt.
Beide offenen Verlängerungen sind noch nicht abgeschlossen.

Pharmakokinetik

Absorption
Bei Yorvipath handelt es sich um ein Prodrug. Bei täglicher subkutaner Anwendung setzt dieses über die Selbstspaltung des TransCon-Linkers PTH mit einer Kinetik erster Ordnung frei. Dies führt zu einer kontinuierlichen Exposition über 24 Stunden im auf Basis der Molekülmasse berechneten Normbereich (ca. 4-26 pg/ml) .
Bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus, die Palopegteriparatid in einer Dosis von 18 μg /Tag erhielten, betrug die vorhergesagte maximale Plasmakonzentration (Cmax) (VK%) von Palopegteriparatid 5,18 ng/ml (36 %) und von freigesetztem PTH 6,9 pg/ml (22 %), bei einer medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationen (Tmax) von 4 Stunden. Die vorhergesagte Exposition über das 24-Stunden-Dosierungsintervall (Fläche unter der Kurve, AUC) (VK%) für freigesetztes PTH betrug 150 pg*h/ml (22 %). Nach wiederholter Gabe nahm die AUC von Palopegteriparatid auf das bis zu 18-Fache zu.
Nach mehreren subkutanen Dosen von Palopegteriparatid im Bereich von 12 bis 24 μg /Tag stiegen die Konzentrationen von Palopegteriparatid und freigesetztem PTH dosisproportional an und erreichten innerhalb von etwa 10 bzw. 7 Tagen den Steady-State. Das Peak-Trough-Verhältnis im Steady- State war niedrig, mit etwa 1,1 für Palopegteriparatid bzw. 1,5 für freigesetztes PTH über 24 Stunden.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen (VK%) von Palopegteriparatid wird auf 4,8 l (50 %) geschätzt, jenes des freigesetzten PTH auf 8,7 l (18 %).
Metabolismus
Das freigesetzte PTH besteht aus PTH (1-34) und dem aktiven Metaboliten PTH (1-33).
Studien zum Metabolismus oder zur Elimination von Palopegteriparatid wurden nicht durchgeführt. Der Metabolismus des Parathormons erfolgt vermutlich vorwiegend in Leber und Niere.
Elimination
Die Clearance (VK%) von Palopegteriparatid im Steady-State wird auf 0,58 l/Tag (52 %) geschätzt, bei einer vorhergesagten Halbwertszeit von 70 Stunden. Die scheinbare Halbwertszeit von PTH, das aus Palopegteriparatid freigesetzt wird, liegt bei etwa 60 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik des freigesetzten PTHs wurde durch Geschlecht oder Körpergewicht nicht beeinflusst. Die verfügbaren Daten zur ethnischen Zugehörigkeit zeigten keine Trends, die auf Unterschiede hindeuteten, sind aber zu limitiert, um endgültige Schlussfolgerungen zu erlauben.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von freigesetztem PTH wurde durch das Alter (19-76 Jahre) nicht beeinflusst.
Nierenfunktionsstörungen
In einer Einzeldosis-Studie war die Palopegteriparatid-Exposition bei Probanden mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung vergleichbar jener bei nierengesunden Probanden.

Präklinische Daten

Die mit Palopegteriparatid durchgeführten konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zur lokalen Verträglichkeit lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei allen untersuchten Tierarten führte die wiederholte Gabe von Palopegteriparatid zu einer unerwünschten persistierenden Hypercalciämie, die in einigen Studien einen vorzeitigen Tod/Euthanasie, klinische Symptome, einen Körpergewichtsverlust und/oder eine Mineralisierung des Weichgewebes, hauptsächlich in den Nieren, zur Folge hatte. Diese Befunde sind als Folge einer persistierenden übersteigerten PTH-Pharmakologie einzustufen und daher im klinischen Alltag, wo Dosisanpassungen zur Normalisierung des Serumcalciumspiegels vorgenommen werden, nicht relevant.
In Übereinstimmung mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen erhöhte die täglich wiederholte Anwendung von Palopegteriparatid bei Ratten den Knochenumsatz. Bei niedrigen Dosierungen (dem 5-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis [maximum recommended human dose, MRHD], basierend auf der AUC von freigesetztem PTH) ergaben sich durch den erhöhten Knochenumsatz insgesamt katabole Auswirkungen auf die Knochen. Bei hohen Dosierungen (dem 9-Fachen der MRHD, basierend auf der AUC von freigesetztem PTH) führte der erhöhte Knochenumsatz insgesamt zu einem anabolen Knocheneffekt. Bei Ratten wurde bei der höchsten Dosisstufe (19-Faches der MRHD, basierend auf der AUC von freigesetztem PTH) eine physäre Dysplasie beobachtet. Diese Befunde sind im klinischen Alltag, wo die Yorvipath-Dosis individuell angepasst wird, nicht relevant.
In Studien bei Affen mit einmaliger Dosisgabe (entsprechend dem 5-Fachen der MRHD, basierend auf der Cmax von freigesetztem PTH) oder wiederholter Dosisgabe (entsprechend dem Doppelten der MRHD, basierend auf der Cmax von freigesetztem PTH) gab es bis zu und einschliesslich der höchsten getesteten Dosis keine kardiovaskulären Auffälligkeiten.
Kanzerogenität
Es wurde keine Karzinogenitätsstudie mit Palopegteriparatid durchgeführt. In Karzinogenitätsstudien mit kurzwirksamen PTH-Analoga bei Ratten wurde ein vermehrtes Auftreten von Osteosarkomen beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Reproduktionstoxizität
In tierexperimentellen Studien zur Reproduktion ergaben sich bei Verabreichung von Palopegteriparatid an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese bis zu und einschliesslich den höchsten getesteten Dosen (entsprechend dem 16- bzw. 13-Fachen der MRHD, basierend auf der AUC von freigesetztem PTH) keine Hinweise auf embryonale Letalität, Fetotoxizität oder Dysmorphogenese. Bei den höchsten getesteten Dosen bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurden übersteigerte pharmakologische Wirkungen von PTH (erhöhtes Calcium im Serum, reduziertes Körpergewicht, reduzierte Futteraufnahme und/oder Auftreten klinischer Symptome) festgestellt. Bei trächtigen Ratten bzw. Kaninchen entsprach die Exposition beim NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) für maternale Toxizität dem 3- bzw. 5-Fachen der MRHD, basierend auf der AUC von freigesetztem PTH.
Palopegteriparatid hatte keine nachteilige Wirkung auf die prä- und postnatale Entwicklung von Nachkommen trächtiger und säugender Ratten bis zu und einschließlich der höchsten getesteten Dosis (dem 7-Fachen der MRHD, basierend auf der Cmax von freigesetztem PTH).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nicht über 30 °C lagern.
Die Penkappe auf dem Fertigpen lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Jeden Pen 14 Tage nach dem Anbrechen entsorgen.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung mit aufgesetzter Penkappe aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Ein neuer Yorvipath-Pen soll 20 Minuten vor der ersten Verwendung aus dem Kühlschrank genommen werden. Die Lösung muss klar, farblos und frei von sichtbaren Partikeln sein. Das Arzneimittel darf nicht injiziert werden, wenn es trüb ist oder Schwebstoffe enthält.
Jeder Fertigpen ist für die Verwendung durch einen einzelnen Patienten bestimmt. Ein Fertigpen darf auf keinen Fall von mehreren Patienten verwendet werden, auch nicht, wenn die Kanüle gewechselt wird.
Wenn ein Fertigpen eingefroren oder Hitze ausgesetzt wurde, muss er entsorgt werden.
Jedes Mal, wenn ein Fertigpen für die Verabreichung vorbereitet wird, muss eine neue Kanüle aufgesetzt werden. Kanülen dürfen nicht wiederverwendet werden. Die Kanüle muss nach jeder Injektion entfernt und der Pen ohne aufgesetzte Kanüle aufbewahrt werden. Die Kanülen sind nach jeder Injektion zu entsorgen.
Bezüglich einer Anleitung zur Zubereitung und Anwendung von Yorvipath sind die Packungsbeilage und die Anwendungshinweise zu beachten.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

69889 (Swissmedic)

Packungen

Yorvipath 168 Mikrogramm/0,56 ml, Injektionslösung im Fertigpen (blaues Etikett und Druckknopf):
2 Fertigpens und 30 Einwegnadeln oder ohne Nadeln [B]
Yorvipath 294 Mikrogramm/0,98 ml, Injektionslösung im Fertigpen (oranges Etikett und Druckknopf):
2 Fertigpens und 30 Einwegnadeln oder ohne Nadeln [B]
Yorvipath 420 Mikrogramm/1,4 ml, Injektionslösung im Fertigpen (dunkelrotes Etikett und Druckknopf):
2 Fertigpens und 30 Einwegnadeln oder ohne Nadeln [B]

Zulassungsinhaberin

Ascendis Pharma Switzerland GmbH, Zürich

Stand der Information

August 2025