Pharmakokinetik

Absorption
Bei Yorvipath handelt es sich um ein Prodrug. Bei täglicher subkutaner Anwendung setzt dieses über die Selbstspaltung des TransCon-Linkers PTH mit einer Kinetik erster Ordnung frei. Dies führt zu einer kontinuierlichen Exposition über 24 Stunden im auf Basis der Molekülmasse berechneten Normbereich (ca. 4-26 pg/ml) .
Bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus, die Palopegteriparatid in einer Dosis von 18 μg /Tag erhielten, betrug die vorhergesagte maximale Plasmakonzentration (Cmax) (VK%) von Palopegteriparatid 5,18 ng/ml (36 %) und von freigesetztem PTH 6,9 pg/ml (22 %), bei einer medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationen (Tmax) von 4 Stunden. Die vorhergesagte Exposition über das 24-Stunden-Dosierungsintervall (Fläche unter der Kurve, AUC) (VK%) für freigesetztes PTH betrug 150 pg*h/ml (22 %). Nach wiederholter Gabe nahm die AUC von Palopegteriparatid auf das bis zu 18-Fache zu.
Nach mehreren subkutanen Dosen von Palopegteriparatid im Bereich von 12 bis 24 μg /Tag stiegen die Konzentrationen von Palopegteriparatid und freigesetztem PTH dosisproportional an und erreichten innerhalb von etwa 10 bzw. 7 Tagen den Steady-State. Das Peak-Trough-Verhältnis im Steady- State war niedrig, mit etwa 1,1 für Palopegteriparatid bzw. 1,5 für freigesetztes PTH über 24 Stunden.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen (VK%) von Palopegteriparatid wird auf 4,8 l (50 %) geschätzt, jenes des freigesetzten PTH auf 8,7 l (18 %).
Metabolismus
Das freigesetzte PTH besteht aus PTH (1-34) und dem aktiven Metaboliten PTH (1-33).
Studien zum Metabolismus oder zur Elimination von Palopegteriparatid wurden nicht durchgeführt. Der Metabolismus des Parathormons erfolgt vermutlich vorwiegend in Leber und Niere.
Elimination
Die Clearance (VK%) von Palopegteriparatid im Steady-State wird auf 0,58 l/Tag (52 %) geschätzt, bei einer vorhergesagten Halbwertszeit von 70 Stunden. Die scheinbare Halbwertszeit von PTH, das aus Palopegteriparatid freigesetzt wird, liegt bei etwa 60 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik des freigesetzten PTHs wurde durch Geschlecht oder Körpergewicht nicht beeinflusst. Die verfügbaren Daten zur ethnischen Zugehörigkeit zeigten keine Trends, die auf Unterschiede hindeuteten, sind aber zu limitiert, um endgültige Schlussfolgerungen zu erlauben.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von freigesetztem PTH wurde durch das Alter (19-76 Jahre) nicht beeinflusst.
Nierenfunktionsstörungen
In einer Einzeldosis-Studie war die Palopegteriparatid-Exposition bei Probanden mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung vergleichbar jener bei nierengesunden Probanden.