Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Palopegteriparatid wurde in einer Phase II-Studie und einer Phase III-Studie an insgesamt n=141 Patienten untersucht, von welchen während der doppelblinden Phase 139 gegenüber Palopegteriparatid exponiert waren.
Die in den klinischen Studien unter Palopegteriparatid am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (39 %), vasodilatatorische Symptome (28 %), Kopfschmerzen (21 %) und Parästhesien (19 %). Die schwerwiegendste unerwünschte Wirkung war eine Hypercalciämie (8 %).
"Vasodilatatorische Symptome" schliessen dabei folgende unerwünschte Wirkungen ein: Kopfschmerzen, orthostatischen Schwindel, Synkopen, Palpitationen, orthostatische Hypotonie, Orthostasesyndrom, posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom. Diese unerwünschten Wirkungen traten in den ersten drei Behandlungsmonaten häufiger auf als im weiteren Therapieverlauf.
Einige unerwünschte Wirkungen, welche in den klinischen Studien beobachtet wurden, sind als potentielle Symptome einer Hyper- oder Hypocalciämie zu interpretieren.
Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
"sehr häufig" (≥1/10)
"häufig" (≥1/100, < 1/10),
"gelegentlich" (≥1/1'000, < 1/100)
"selten" (≥1/10'000, < 1/1'000)
"sehr selten" (< 1/10'000)
"nicht bekannt" (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden)
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Hypersensitivitätsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypercalciämie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (21%), Parästhesien (19%)
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen, orthostatische Tachykardie
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: vasodilatatorische Symptome (wie orthostatische Hypotonie, Orthostasesyndrom, Schwindelgefühl, orthostatischer Schwindel, Präsynkopen, Synkopen; insgesamt 28%)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Schmerzen im Oropharynx
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (12%)
Häufig: Diarrhoe, Obstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen, andere abdominale Beschwerden
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Ausschlag, Photosensitivitätsreaktion
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgien, Myalgien, Muskelzucken, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Erkrankungen der Niere und der Harnwege
Gelegentlich: Polyurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle (wie Erythem, Ausschlag, Schwellung, Hämatom, Schmerzen oder Blutung; insgesamt 39%), Müdigkeit (14%)
Häufig: Asthenie, Durst
Gelegentlich: Thoraxbeschwerden, Thoraxschmerz
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Hypercalciämie
Unter Anwendung von Palopegteriparatid wurde über schwerwiegende Hypercalciämie-Ereignisse berichtet. Die Inzidenz einer Hypercalciämie war bei mit Yorvipath behandelten Patienten höher als unter Placebo. Über eine symptomatische Hypercalciämie wurde während der verblindeten Phase bei 8,6 % der mit Palopegteriparatid behandelten Patienten berichtet, während unter Placebo keine solchen Fälle beobachtet wurden. Alle diese Ereignisse traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Yorvipath auf.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde. Sie manifestierten sich im Median 2,5 Tage nach Therapiebeginn. Die häufigsten Reaktionen waren dabei lokale Erytheme (alle < 5 cm, meist 0 bis < 2 cm) und waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2) mit einer medianen Dauer von 72 Stunden. Alle Reaktionen an der Injektionsstelle waren spontan ohne Behandlung reversibel; keine war schwerwiegend oder führte zum Abbruch der Behandlung.
Vasodilatatorische Symptome
Die unter Palopegteriparatid beobachteten vasodilatatorischen Symptome waren in der Regel vorübergehend und verschwanden ohne Behandlung; sie waren in keinem Fall schwerwiegend und führten nicht zu einem vorzeitigen Behandlungsabbruch.
Immunogenität
Die Inzidenz von Antikörpern ist stark von Sensitivität und Spezifität des verwendeten Assays abhängig. Die nachfolgenden Befunde sind daher aufgrund möglicher Unterschiede in den verwendeten Assays nicht auf andere Studien übertragbar. Insbesondere erlauben die Daten auch keinen Vergleich mit den Antikörperbefunden in Studien mit anderen PTH-Präparaten.
Bei 0.7 % der Patienten wurden mindestens einmal im Studienverlauf nicht-neutralisierende Antikörper gegen PTH nachgewiesen, bei 6 % gegenüber dem Ausgangsbefund neu (mit niedrigem Titer) aufgetretene Antikörper gegen PEG. Ein Einfluss von anti-PEG-Antikörpern auf Pharmakokinetik (erhöhte Clearance von totalem PTH und mPEG) und Pharmakodynamik (Abnahme der Calciumkonzentration im Serum) wurde ausschliesslich bei Patienten beobachtet, welche bereits Baseline solche Antikörper aufwiesen und bei denen es unter Therapie mit Yorvipath zu einem Anstieg des Titers ( "Boost" ) dieser Antikörper kam. Dies betraf 2.2% aller mit Yorvipath behandelten Patienten. Durch Anpassung der Palopegteriparatid-Dosis an den Calciumspiegel gemäss dem Titrationsalgorithmus der Studie wurde jedoch die therapeutische Wirksamkeit aufrechterhalten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.