Präklinische Daten

In den üblichen Tierstudien zur Sicherheitspharmakologie wurde Pregabalin in klinisch relevanten Dosen gut vertragen. In Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden bei wiederholter Gabe Auswirkungen auf das ZNS einschliesslich Hypoaktivität, Hyperaktivität und Ataxie beobachtet. Bei Anwendung von mehr als dem 5-Fachen der beim Menschen empfohlenen klinischen Höchstdosis kam es in Langzeitversuchen an Albino-Ratten zu einer erhöhten Inzidenz von Retina-Atrophien, die bei älteren Tieren häufig beobachtet wurden.
 
Pregabalin war bei Mäusen, Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Nur bei Dosen, die deutlich über der beim Menschen angewendeten Dosis lagen, kam es bei Ratten und Kaninchen zu Fötotoxizität. In Studien zur pränatalen/postnatalen Toxizität verursachte Pregabalin bei Ratten bei mehr als dem 2-Fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis bei den Nachkommen entwicklungstoxische Störungen.
Nachteilige Auswirkungen auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nur bei Expositionen beobachtet, die entsprechend höher waren als die Exposition bei Anwendung therapeutischer Dosen. Bei Ratten waren nachteilige Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane und die Spermienparameter reversibel und traten nur bei Expositionen auf, die entsprechend höher waren als die Exposition bei Anwendung therapeutischer Dosen, oder waren mit spontanen degenerativen Prozessen in den männlichen Fortpflanzungsorganen verbunden. Daher wurden die Auswirkungen als wenig oder gar nicht klinisch relevant erachtet.
Wie sich in einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests zeigte, ist Pregabalin nicht genotoxisch.
Mit Pregabalin wurden an Ratten und Mäusen Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre durchgeführt. Bei Expositionen, die dem 24-Fachen der beim Menschen empfohlenen klinischen Höchstdosis von 600 mg/Tag entsprechen, wurden bei den Ratten keine Tumoren beobachtet. Bei Mäusen wurde bei Expositionen, die in etwa denen unter durchschnittlicher Dosierung beim Menschen entsprachen, keine erhöhte Tumorhäufigkeit beobachtet. Bei höheren Expositionen kam es jedoch zu einem häufigeren Auftreten von Hämangiosarkomen. Der nicht genotoxische Mechanismus der Tumorbildung bei Mäusen schliesst Veränderungen der Thrombozyten und, im Zusammenhang damit, eine endotheliale Zellproliferation ein. Diese Veränderungen der Thrombozyten wurden bei Ratten oder ausgehend von klinischen Daten bei Kurzzeitanwendung und in begrenztem Umfang bei Langzeitanwendung beim Menschen nicht beobachtet. Es gibt keine Hinweise auf ein derartiges Risiko für den Menschen.
Bei Ratten unterscheidet sich die Toxizität bei Jungtieren qualitativ nicht von der bei adulten Tieren.
Die Jungtiere weisen jedoch eine erhöhte Empfindlichkeit auf. Bei therapeutischen Dosen gab es Hinweise auf die klinischen ZNS-Effekte Hyperaktivität und Bruxismus sowie Wachstumsstörungen (vorübergehende Suppression der Körpergewichtszunahme). Auswirkungen auf den Östruszyklus wurden beim 5-Fachen der therapeutischen Humandosis beobachtet. Eine reduzierte Schreckreaktion auf akustische Reize wurde bei Überschreiten der 2-fachen therapeutischen Humandosis bei jungen Ratten nach 1 bis 2 Wochen beobachtet. Neun Wochen nach der Exposition war dieser Effekt nicht mehr zu beobachten.