Pharmakokinetik

Absorption
Die mittlere Cmax und AUC von Vibegron stiegen mehr als dosisproportional bis zu 600 mg nach einmaliger und 400 mg nach wiederholter Gabe an. Steady-State-Konzentrationen werden bei einmal täglicher Gabe innerhalb von 7 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis (Rac) betrug 1,7 für Cmax und 2,4 für AUC0-24h. Die mediane Tmax von Vibegron beträgt ungefähr 1 bis 3 Stunden.
Die orale Verabreichung von Vibegron 75 mg als zerkleinerte Filmtablette gemischt mit 15 ml Apfelmus führte nicht zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der Pharmakokinetik von Vibegron im Vergleich zur Verabreichung als intakte Vibegron 75 mg Filmtablette. Daher kann Vibegron zur Verabreichung mit weicher Nahrung zerkleinert werden.
Einfluss von Nahrung:
Die Einnahme einer 75mg-Tablette zu einer fettreichen Mahlzeit hatte eine Verringerung der Cmax und AUC von Vibegron um 63 % bzw. 37 % zur Folge. Der Einfluss von Nahrung schien im Steady State geringer zu sein (unveränderte AUC und 30 % geringere Cmax). In den Phase III Studien zum Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit wurde Vibegron mit oder ohne Nahrung verabreicht. Entsprechend kann Vibegron mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen nach oraler Verabreichung beträgt 9120 Liter. Die Plasmaproteinbindung von Vibegron beim Menschen beträgt ungefähr 50 %. Das durchschnittliche Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis beträgt 0,9.
Metabolismus
Vibegron wird über Oxidation und direkte Glucuronidierung metabolisiert, jedoch ist die Metabolisierung kein hauptsächlicher Ausscheideweg. Vibegron ist nach einmaliger Anwendung von 14C-Vibegron die hauptsächlich zirkulierende Verbindung. Im menschlichen Plasma wurde ein wichtiger Metabolit nachgewiesen, ein Glucuronid der Phase II, das 12 % bis 14 % der Gesamtexposition ausmacht. Alle rekombinanten UGT-Enzyme, die in vitro untersucht wurden, zeigten einen gewissen Metabolismus von Vibegron (hauptsächlich UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B10, UGT2B15). Obwohl in vitro-Studien auf eine Beteiligung von CYP3A4 am oxidativen Metabolismus von Vibegron hinweisen, zeigen in vivo-Ergebnisse, dass diese Isoenzyme für die Elimination insgesamt eine begrenzte Rolle spielen.
Elimination
Die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) nach wiederholter Verabreichung beträgt zwischen 59 bis 94 Stunden bei jüngeren und älteren Probanden und die effektive Halbwertszeit über alle Populationen hinweg beträgt 31 Stunden.
Nach oraler Gabe von 100 mg 14C-Vibegron an gesunde Probanden wurden etwa 59 % der radioaktiv markierten Substanz im Stuhl und 20 % im Urin nachgewiesen. Unverändertes Vibegron machte den grössten Teil der ausgeschiedenen Radioaktivität (54 % der radioaktiv markierten Substanz im Stuhl und 19 % im Urin) aus. Der grösste Teil der in den Fäkalien wiedergefundenen Dosis ist wahrscheinlich nicht resorbierte Substanz. Die Ausscheidung der unveränderten Substanz mit dem Urin ist ein wichtiger Ausscheidungsweg (etwa 50 % des absorbierten Vibegron). Die biliäre Ausscheidung der unveränderten Substanz kann ebenfalls zur Ausscheidung beitragen, während der hepatische Metabolismus eine geringe Rolle zu spielen scheint.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Vibegron zeigte keine klinisch bedeutsamen Unterschiede auf der Basis von Alter (untersuchter Bereich: 18 bis 93 Jahre), Gewicht, Geschlecht oder ethnischer Herkunft.
Das Gewicht (untersuchter Bereich: 39 bis 161 kg) hatte in der populationspharmakokinetischen Analyse einen mässigen Einfluss auf die Clearance und das zentrale Verteilungsvolumen. Der Anstieg der Vibegron-Expositionen aufgrund von Gewichtsunterschieden wird daher nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
Leberfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion erhöhte die einmalige Gabe von 100 mg Vibegron die mittlere Cmax und AUC um das 1,3- bzw. 1,3fache bei Probanden mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B).
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A und B) wird keine Dosisanpassung von Vibegron empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) wurde Vibegron nicht untersucht und wird daher bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen.
Nierenfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min) erhöhte die einmalige Gabe von 100 mg Vibegron die mittlere Cmax und AUC um:
das 1,6- bzw. 2,1fache bei Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (60 ≤ GFR < 90 ml/min),
das 2,0- bzw. 1,6fache bei Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (30 ≤ GFR < 60 ml/min),
das 1,8- bzw. 1,2fache bei Probanden mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min).
Bei Patienten mit leicht, mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (15 ml/min < GFR < 90 ml/min und nicht dialysepflichtig) wird keine Dosisanpassung von Vibegron empfohlen. Vibegron wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min mit oder ohne Hämodialyse) untersucht und wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor.