Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Lyvdelzi betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (Tmax) von Seladelpar 1,5 Stunden. Die systemische Exposition gegenüber Seladelpar stieg von 2 mg (dem 0,2-Fachen der empfohlenen Dosis) auf 15 mg (dem 1,5-Fachen der empfohlenen Dosis) dosisproportional und bei höheren Dosen überproportional an. Bei einer Dosiserhöhung von 10 mg auf 200 mg (das 20-Fache der empfohlenen Dosis) stiegen die mittlere Cmax und die mittlere AUC für Seladelpar um das 70- bzw. 27-Fache an.
Nach einmal täglicher Gabe wurde der Steady-State von Seladelpar ab Tag 4 erreicht, und der Anstieg der AUC betrug weniger als 30%. Bei PBC-Patienten betrug die mittlere (CV) Cmax bzw. AUC für Seladelpar nach einmal täglicher Gabe von 10 mg im Steady-State jeweils 90,5 (42,5%) ng/ml bzw. 817 (44%) ng*h/ml.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Seladelpar zusammen mit einer Mahlzeit verzögerte sich die Tmax um 2,5 Stunden im Vergleich zu nüchternen Bedingungen, und die Cmax von Seladelpar reduzierte sich um etwa 32%. Da die Gesamtexposition (AUC) ähnlich ist, wird der Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Seladelpar nicht als klinisch relevant angesehen.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Seladelpar im Steady-State bei PBC-Patienten liegt bei etwa 110,3 l. Die Plasmaproteinbindung von Seladelpar ist grösser als 99 %.
Metabolismus
In vitro wird Seladelpar vorwiegend über CYP2C9 metabolisiert und in geringerem Masse über CYP2C8 und CYP3A4, was zu den drei Hauptmetaboliten führt: Seladelparsulfoxid (M1), Desethyl-Seladelpar (M2) und Desethyl-Seladelparsulfoxid (M3). Das Verhältnis der AUC zwischen Metabolit und Muttersubstanz betrug für M1, M2 bzw. M3 jeweils 0,36, 2,32 und 0,63. Die mediane Tmax für die Metaboliten betrug 10 Stunden für M1 und jeweils 4 Stunden für M2 und M3. Es ist nicht davon auszugehen, dass M1, M2 und M3 klinisch relevante pharmakologische Auswirkungen haben.
Elimination
Die scheinbare orale Clearance von Seladelpar bei PBC-Patienten beträgt 12,6 l/h. Nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Seladelpar an gesunde Probanden betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit für Seladelpar 6 Stunden. Die Halbwertszeit für Seladelpar lag bei PBC-Patienten im Bereich von 3,8 bis 6,7 Stunden.
Seladelpar wird hauptsächlich als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 10 mg radioaktiv markiertem Seladelpar beim Menschen wurden innerhalb von 216 Stunden etwa 73,4% (weniger als 0,01% unverändert) der Dosis im Urin und 19,5% (2,02% unverändert) in den Fäzes wiedergefunden. Eine Tierstudie legt ausserdem nahe, dass Seladelpar biliär ausgeschieden wird.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Gewicht, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Bezüglich Alter (19 bis 79 Jahre), Gewicht (45,8 bis 127,5 kg), Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit (weiss, schwarz, asiatische Abstammung, sonstige) wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Seladelpar festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
In einer klinischen pharmakologischen Studie an Teilnehmern mit leichter, mittelschwerer bzw.
schwerer Leberfunktionsstörung verschiedener Ursachen (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) stieg die AUC von Seladelpar im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion um das 1,10-, 2,52- bzw. 2,12-Fache und die Cmax um das 1,33-, 5,19- bzw. 5,03-Fache an.
In einer weiteren Studie waren die Seladelpar-Expositionen (Cmax, AUC) nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von 10 mg Seladelpar bei PBC-Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit portaler Hypertonie 1,7- bis 1,8-mal und bei PBC-Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) 1,6- bis 1,9-mal höher als bei PBC-Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ohne portale Hypertonie.
Bei PBC-Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und portaler Hypertonie sowie bei PBC-Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung lagen die Akkumulationsraten nach einmal täglicher Gabe von 10 mg Seladelpar über 28 Tage unter dem 1,2-Fachen.
Nierenfunktionsstörungen
In einer speziellen klinischen Studie an Patienten mit leichter (eGFR ≥60 bis < 90 ml/min), mittelschwerer (eGFR ≥30 bis < 60 ml/min) bzw. schwerer (< 30 ml/min, nicht dialysepflichtig) Nierenfunktionsstörung lag die AUC0-inf von Seladelpar nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Seladelpar um 48%, 33% bzw. 3% über der von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung war die Cmax von Seladelpar ähnlich der von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Diese Unterschiede in der AUC0-inf von Seladelpar werden als nicht klinisch bedeutsam angesehen.
Die Pharmakokinetik von Seladelpar bei hämodialysepflichtigen Patienten wurde nicht untersucht.
Genetische Polymorphismen
Seladelpar wird vorwiegend über das polymorphe Enzym CYP2C9 metabolisiert. Nach einer Einzeldosis von Seladelpar (1 mg bis 25 mg) war die Plasmaexposition von Seladelpar (Dosis-normalisierte AUC0-inf) bei intermediären CYP2C9-Metabolisierern (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2, n=28) um 18% höher als bei normalen CYP2C9-Metabolisierern (*1/*1, n=84). Für langsame Metabolisierer konnte keine Schlussfolgerung gezogen werden, da nur zwei Teilnehmer mit *2/*3 und kein Teilnehmer mit *3/*3 identifiziert wurden. Bei den beiden Teilnehmer mit *2/*3, stieg die Dosis-normalisierte AUC0-inf im Vergleich zu normalen CYP2C9-Metabolisierern um 47% an.