Pharmakokinetik

Absorption
Nach einer Einzeldosis im Dosisbereich von 100 bis 1000 mg wurde Savolitinib in allen Dosen rasch resorbiert, wobei das geometrische Mittel (Minimum bis Maximum) Tmax in allen Regimes im Bereich von 0,95 bis 4 Stunden lag (0,5 bis 8).
Die mittleren Werte für Cmax und AUC waren im Vergleich zum Nüchternzustand um 3 % bzw. 17 % erhöht, wenn innerhalb von 30 Minuten nach der Gabe von 600 mg Savolitinib eine fettreiche Mahlzeit (Fettanteil ≥50 % bei insgesamt 800–1000 kcal) verzehrt wurde.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Savolitinib beträgt 69%.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Savolitinib in vitro betrug beim Menschen 71,3 % und war nicht konzentrationsabhängig. Der mittels populationspharmakokinetischen -Modell geschätzte typische Wert des Verteilungsvolumens beträgt 173 L.
29 % des freien Savolitinib im Plasma und 0,80 % der verabreichten Dosis gelangten bei gesunden Probanden ins Gehirn.
Metabolismus
Basierend auf Studien zu Lebermikrosomen und S9-Fraktionen in vitro wird Savolitinib von mehreren Stoffwechselenzymen metabolisiert, einschliesslich beider CYP450-Enzyme (vor allem CYP1A2) und einiger Nicht-CYP-Enzyme (Aldehydoxidase, UDP-Glucuronosyltransferasen). Im humanen Plasma stellte Savolitinib 22,4 % des wirkstoffbezogenen Materials und die Metaboliten M8 (Demethylierung und Glucuronidierung) und M44 (Monooxidation am Pyrazinring und Glucuronidierung) stellten im Mittel 36 % bzw. 13 % der wirkstoffbezogenen AUC. Acht weitere Metaboliten stellten zusammen die restlichen 29 % des wirkstoffbezogenen Materials, wobei jeder < 10 % ausmachte. Basierend auf hADME-Ergebnissen wird Savolitinib wahrscheinlich eliminiert, nachdem es hauptsächlich durch CYP1A2 (fm~32,3 %) und in geringerem Ausmass über andere Stoffwechselwege wie CYP2C19 (fm~13,5 %), CYP2D6 (fm~7,6 %), CYP3A4 (fm~9,1 %) und AO (fm~18.4 %) metabolisiert wurde.
Elimination
Die Savolitinib-Konzentrationen im Plasma nahmen mit der Zeit ab. Die anhand der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte mittlere Halbwertszeit von Savolitinib lag bei etwa 4 Stunden und die orale Clearance (CL/F) betrug 31,7 (L/h).
Mehr als die Hälfte des verabreichten Savolitinib wurde über den Urin eliminiert (55,7 %) und ein etwas geringerer Teil über die Fäzes (38,4 %). Unverändertes Savolitinib war ein geringfügiger Bestandteil und machte im Mittel 4 % der ausgeschiedenen Dosis aus.
Linearität/Nichtlinearität
Über die Dosisbereiche von 100 mg bis 1000 mg einmal täglich erhöhte sich die Exposition von Savolitinib in dosisproportionaler Weise. Nach mehrfachen Dosen mit zweimal täglichem Therapieschema (300 mg bis 500 mg) stieg die Exposition gegenüber Savolitinib etwas stärker als dosisproportional an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Effekte von Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Körpergewicht, Albumin-Ausgangswert und Raucherstatus:
Im Rahmen einer populationspharmakokinetischer Analyse wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Savolitinib basierend auf Alter (das mediane (Minimum-Maximum) Alter betrug 63 (23-92) Jahre), Geschlecht (weiblich (n = 514), männlich (n = 484)), ethnischer Herkunft (weiss (n = 404), asiatisch (n = 556), schwarz oder afroamerikanisch (n = 14) und andere (n = 24)), Körpergewicht (mediane (Minimum-Maximum) Körpergewicht betrug 62,3 (36-177) kg), Albumin-Ausgangswert (mediane (Minimum-Maximum) Albumin-Ausgangswert (g/L) betrug 39,6 (19,0-54,0), Raucherstatus (aktuelle Raucher = 42, frühere Raucher = 267, niemals Raucher = 457, Status nicht bekannt = 232) festgestellt.
Effekte der Nierenfunktion: Basierend auf einer populationspharmakokinetischer -Analyse der Daten von 437 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis < 90 mL/min), 223 Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis < 60 mL/min), 7 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis < 30 mL/min) und 331 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥90 mL/min) war die scheinbare Clearance (und Exposition) von Savolitinib ähnlich; die maximale Abnahme der CL/F betrug 22 % in der Gruppe mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zur normalen Nierenfunktion. Die Pharmakokinetik von Savolitinib bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (CLcr < 15 mL/min) ist nicht bekannt.
Effekte der Leberfunktion: Die populationspharamkokinetische Analyse unter Verwendung der NCI-ODWG-Kriterien zeigte keine signifikante Veränderung der Exposition gegenüber Savolitinib bei leichter ((Gesamtbilirubin ≥ ULN bis 1,5 x ULN und AST > ULN, n = 113) oder moderater (Gesamtbilirubin zwischen 1,5 bis 3 x ULN und beliebiger AST-Wert, n = 4) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 881) (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Die Pharmakokinetik von Savolitinib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin 3 bis 10 x ULN und beliebiger AST-Wert) ist unbekannt.