Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Entzündung des Myokards/Epikards (Ratten) und Myokarddegeneration (Ratten und Hunde) wurden bei gesamten Plasmaexpositionen (AUC) vom 33-fachen und mehr der vorgesehenen klinischen Dosis festgestellt. Chronische progrediente Kardiomyopathie wurde nach längerer Verabreichung an Ratten bei einer Exposition vom 3-fachen und mehr der vorgesehenen klinischen Dosis festgestellt.
Veränderungen in den Nieren (reversible Dilatation der Nierentubuli, urotheliale Hyperplasie, epitheliale Hypertrophie der Sammelrohre und Atrophie der Tubuli) und dem Harntrakt (epitheliale Hyperplasie [mit oder ohne Infiltration inflammatorischer Zellen] in der Harnblase und den Harnleitern, in Verbindung mit Blasensteinen) wurden nach chronischer Exposition bei Ratten bei einer gesamten Plasmaexposition vom 10-fachen und mehr der vorgesehenen klinischen Dosis festgestellt.
Mutagenität und Kanzerogenität
Savolitinib wurde weder in vitro noch in vivo für genotoxisch befunden.Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Embryofetale Toxizität/Entwicklungstoxizität
Embryofetale Entwicklungsstudien mit Savolitinib bei oraler Gabe an Ratten und Kaninchen ergaben Auswirkungen auf das Gewicht des Muttertiers, ein reduziertes fetales Gewicht und fetales Überleben und eine Zunahme von Fehlbildungen und/oder Varianten bei gesamten Plasmaexpositionen vom 5-fachen (Kaninchen) bzw. 0,7-fachen (Ratten) der beim Menschen mit einer klinischen Dosis erreichten Plasmaexposition.
Fertilität
Degeneration der Hodenkanälchen/Zellrückstände in der Epididymis wurden bei Hunden bei gesamten Plasmaexpositionen vom 3-fachen oder mehr der vorgesehenen klinischen Dosis festgestellt. Veränderungen der Fortpflanzungsorgane bei Ratten (Atrophie des Prostata-, Uterus-, Zervix- und Vaginalepithels und markante Follikelatresie der Eierstöcke) wurden bei gesamten Plasmaexpositionen vom 33-fachen oder mehr der vorgesehenen klinischen Dosis festgestellt.
Eine kombinierte Toxizitätsstudie zur männlichen und weiblichen Fertilität und frühen Embryonalentwicklung mit oraler Gabe an Ratten ergab eine reduzierte Fertilität und eine geringere Anzahl lebender Feten bei gesamten Plasmaexpositionen des Muttertiers vom etwa 18-fachen der vorgesehenen klinischen Dosis. Bei separater Untersuchung bei 17-facher Plasmaexposition männlicher Tiere ergab sich kein Effekt auf die männliche Fertilität.