Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Sofern nicht anders angegeben, spiegelt die in der Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" beschriebene Sicherheitspopulation die Exposition von ORPATHYS bei 1'171 Patienten wider, die ORPATHYS als Monotherapie (n = 574) oder in Kombination mit Osimertinib (n = 597) bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und anderen Tumorarten nach unterschiedlichen Dosierungsschemata erhalten hatten.
In Tabelle 5 unten ist das Sicherheitsprofil von 597 Patienten mit NSCLC dargestellt, die in der Studie SAVANNAH mit verschiedenen täglichen Dosierungsschemata behandelt wurden, einschliesslich ORPATHYS 300 mg zweimal täglich in Kombination mit Osimertinib 80 mg einmal täglich. Bei den Patienten in der Kombinationstherapie hatten 48 % die Behandlung mindestens 6 Monate lang erhalten und 24 % länger als ein Jahr.
Das vorliegende Sicherheitsprofil kann auf ORPATHYS, Osimertinib oder beide Arzneimittel zurückzuführen sein und stellt das Sicherheitsprofil für die Kombinationstherapie dar.
Für mit ORPATHYS in Kombination mit Osimertinib behandelte Patienten (n = 597) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (mit einer berichteten Häufigkeit von ≥20 %) peripheres Ödem (47 %), Übelkeit (43 %), Fatigue (34 %), Hautausschlag (29 %), Erbrechen (25 %), Diarrhö (24 %), verminderter Appetit (23 %) und Paronychie (23 %).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 16 % der Patienten berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1 % der Patienten auftraten, waren Venöse thromboembolische Ereignisse (6 %), Pyrexie (3 %), interstitielle Lungenerkrankung (2 %), und Erbrechen (1 %).
Bei 17 % der Patienten wurden Dosisreduktionen von ORPATHYS aufgrund von unerwünschten Wirkungen berichtet. Die häufigste unerwünschte Wirkung (mit einer berichteten Häufigkeit von ≥2 %), die zur Dosisreduktion von ORPATHYS führte, war peripheres Ödem (6 %), Übelkeit (3 %) und Fatigue (2 %).
Bei 12 % der Patienten wurde das dauerhafte Absetzen von ORPATHYS aufgrund von unerwünschten Wirkungen berichtet. Die häufigste unerwünschte Wirkung (mit einer berichteten Häufigkeit von ≥2 %), die zum Therapieabbruch führte, war interstitielle Lungenerkrankung (2 %) und Pyrexie (2 %).
Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) geordnet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad geordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 5. Unerwünschte Wirkungen (Savolitinib (mehrere Dosierungsschemata) 300 mg zweimal täglich in Kombination mit Osimertinib 80 mg einmal täglich) (n = 597))

                                       MedDRA-Systemorganklasse       MedDRA-Term*               Alle Grade (%)        ≥ Grad 3 (%)
Infektionen und parasitäre     Paronychiea                Sehr häufig (23)      Häufig
Erkrankungen                                                                    
Erkrankungen des Blutes und    Thrombozytopeniea          Sehr häufig (13)      Häufig
des Lymphsystems                                                                
Neutrophilenzahl erniedrigta   Sehr Häufig (13)           Häufig
Anämie                         Sehr Häufig (11)           Häufig
Lymphozytenzahl erniedrigt     Häufig                     Gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems  Überempfindlichkeit        Häufig                Häufig
Stoffwechsel- und Ernährungss  Hypoalbuminämie            Sehr häufig (10)      Häufig
törungen                                                                        
Verminderter Appetit           Sehr häufig (23)           Häufig
Hypokalzämie                   Häufig                     Gelegentlich
Hypokaliämie                   Häufig                     Häufig
Gefässerkrankungen             Venöse Thromboemboliea     Sehr häufig (16)      Häufig
Erkrankungen der Atemwege,     Interstitielle Lungenerkr  Häufig                Häufig
des Brustraums und             ankunga                                          
Mediastinums                                                                    
Epistaxis                      Häufig                     0
Erkrankungen des Gastrointest  Übelkeit                   Sehr häufig (43)      Häufig
inaltrakts                                                                      
Diarrhoe                       Sehr häufig (24)           Häufig
Erbrechen                      Sehr häufig (25)           Häufig
Stomatitisa                    Sehr häufig (14)           Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen  Alanin-Aminotransferase    Sehr häufig (11)      Häufig
                               erhöht                                           
Aspartat-Aminotransferase      Sehr Häufig (11)           Häufig
erhöht                                                    
Alkalische Phosphatase im      Häufig                     Häufig
Blut erhöht                                               
Gammaglutamyltransferase       Häufig                     Häufig
erhöht                                                    
Leberwerte erhöhta             Häufig                     Gelegentlich
Arzneimittelinduzierte         Gelegentlich               Gelegentlich
Leberschädigung                                           
Bilirubin im Blut erhöht       Gelegentlich               Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und      Ausschlaga                 Sehr häufig (29)      Häufig
des Unterhautzellgewebes                                                        
Pruritus                       Sehr häufig (13)           Gelegentlich
Trockene Hauta                 Häufig                     Gelegentlich
Alopezie                       Häufig                     0
Allgemeine Erkrankungen und    Ödem periphera             Sehr häufig (47)      Häufig
Beschwerden am Verabreichungs                                                   
ort                                                                             
Fatiguea                       Sehr häufig (34)           Häufig
Pyrexiea                       Sehr häufig (18)           Gelegentlich
Untersuchungen                 Amylase erhöht             Häufig                Gelegentlich
Kreatinin im Blut erhöht       Häufig                     Gelegentlich
Herzerkrankungen               QT-Intervall im EKG        Häufig                Gelegentlich
                               verlängert                                       
Herzinsuffizienz               Gelegentlich               0
Diastolische Dysfunktion       Gelegentlich               0
Ejektionsfraktion erniedrigt   Häufig                     Gelegentlich
Rechtsherzinsuffizienz         Gelegentlich               Gelegentlich

a.Amylase erhöht umfasst die PTs Amylase erhöht und Hyperamylasämie.Kreatinin im Blut erhöht umfasst die PTs Kreatinin im Blut erhöht und Hyperkreatininämie.Trockene Haut umfasst die PTs trockene Haut und Hautrisse.Fatigue umfasst die PTs Fatigue, Unwohlsein und Asthenie.Interstitielle Lungenerkrankung umfasst die PTs interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis und organisierende Pneumonie.Leberwerte umfasst die PTs Leberwerte erhöht und Hypertransaminasämie.Neutrophilenzahl erniedrigt umfasst die PTs Neutrophilenzahl erniedrigt und Neutropenie.Ödem peripher umfasst die PTs Ödem, Ödem peripher, lokalisiertes Ödem, periphere Schwellung, schwellendes Gesicht, Skrotalödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem und Ödem genital.Paronychie umfasst die PTs Paronychie, Nagelerkrankung, Nageldystrophie und Nagelinfektion.Pyrexie umfasst die PTs Pyrexie und Hyperpyrexie.Stomatitis umfasst die PTs Stomatitis, Mundulzeration und Schleimhautentzündung.Hautausschlag umfasst die PTs Hautausschlag, Hautausschlag erythematös, Hautausschlag makulös, Hautausschlag makulopapulös, Dermatitis, Dermatitis akneiform, Hauttoxizität, Follikulitis, Erythem, Dermatitis und bullös.Thrombozytopenie umfasst die PTs Thrombozytenzahl erniedrigt und Thrombozytopenie.Venöse Thromboembolie umfasst die PTs tiefe Venenthrombose, Embolie, Achselvenenthrombose, Jugularvenenthrombose, oberflächliche Venenthrombose, Lungenembolie.
Beschreibung spezifischer Nebenwirkungen (SAVANNAH-Studie: Savolitinib 300 mg zweimal täglich in Kombination mit Osimertinib 80 mg einmal täglich)
Arzneimittelinduzierte Leberschädigung
In der SAVANNAH-Studie führte eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung bei 1 % der Patienten zum Therapieabbruch. Transaminase-Erhöhungen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen auf. Es wurden keine tödlichen Fälle von Leberschädigung berichtet. Die Patienten sollten auf Hepatotoxizität überwacht und gegebenenfalls behandelt werden, wie in den Abschnitten "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" empfohlen.
Überempfindlichkeit/allergische Reaktionen
In der SAVANNAH-Studie gab es keinen Therapieabbruch aufgrund von Überempfindlichkeit. Es wurden keine tödlichen Fälle einer Überempfindlichkeit in der SAVANNAH-Studie berichtet (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
QTc-Verlängerung
In der SAVANNAH-Studie führte eine QTc-Verlängerung bei 1 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von ORPATHYS (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
Die Inzidenz von VTE betrug in der SAVANNAH-Studie 25 % (n = 101), in Savolitinib-Monotherapie-Studien 6 % (n = 574) und in klinischen Studien mit ORPATHYS in Kombination mit Osimertinib 15,9 % (n = 597).
In der SAVANNAH-Studie traten bei 7 % der Patienten VTE-Ereignisse des Grades ≥3 auf, und ein tödliches VTE-Ereignis trat bei einem Patienten (1 %) auf. 1 % der Patienten hatten VTE, die zum dauerhaften Absetzen von ORPATHYS führten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
ILD/Pneumonitis
In der SAVANNAH-Studie wurden Patienten mit früherer oder aktiver ILD/Pneumonitis ausgeschlossen.
ILD/Pneumonitis führte bei 2 % der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung mit ORPATHYS und bei 2 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen von ORPATHYS. Es traten keine tödlichen ILD/Pneumonitis-Ereignisse auf (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Kardiale Ereignisse (einschliesslich Herzinsuffizienz, diastolischer Dysfunktion, erniedrigter Ejektionsfraktion und Rechtsherzinsuffizienz)
Im Studienarm ORPATHYS 300 mg BID + Osimertinib der SAVANNAH-Studie wurden Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] ≥ Grad 2) ausgeschlossen. Kardiale Ereignisse führten bei keinem Patienten zur Unterbrechung der Behandlung mit ORPATHYS und bei 1 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen von ORPATHYS. Bei 1 % der Patienten kam es zu tödlichen kardialen Ereignissen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.