Données précliniques

Sur la base d'études conventionnelles de toxicité à doses répétées, les données précliniques n'indiquent pas du risque particulier pour l'homme.
Génotoxicité/Cancérogénicité
Aucune étude de mutagénicité ou de cancérogénicité n'a été réalisée avec le nivolumab. Comme il s'agit d'un anticorps, le nivolumab ne devrait pas interagir directement avec l'ADN.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le nivolumab.
Une fonction centrale de la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est de protéger la grossesse par le maintien de la tolérance immunitaire de la mère vis-à-vis du fœtus. L'inhibition de la voie de signalisation de PD-L1 a montré chez des modèles murins de gestation une perturbation de la tolérance au fœtus et une augmentation de la perte fœtale. Les effets du nivolumab sur le développement pré- et post-natal ont été évalués chez des singes recevant le nivolumab intraveineux deux fois par semaine, du début de l'organogenèse, au premier trimestre jusqu'à la mise bas, à des niveaux d'exposition de 4 à 15 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de nivolumab de 600 mg toutes les 2 semaines ou de 1'200 mg toutes les 4 semaines (sur la base de l'ASC). Une augmentation dose-dépendante du nombre de fausses couches et une hausse de la mortalité néonatale a été observée à partir du troisième trimestre.
La progéniture restante des femelles traitées par nivolumab a survécu jusqu'au terme prévu, sans signes cliniques, anomalies de développement, altération du poids des organes ou modifications pathologiques macro- ou microscopiques considérées comme liées au traitement. Les résultats des courbes de croissance, ainsi que les données tératogènes, neurologiques, immunologiques et les paramètres de pathologie clinique analysés pendant une période post-natale de 6 mois étaient comparables à ceux du groupe témoin. Cependant, au vu de son mécanisme d'action, l'exposition fœtale au nivolumab peut augmenter le risque de développer des troubles d'origine immunologique ou d'altérer la réponse immunitaire normale. Des troubles d'origine immunologique ont été rapportés chez des souris déficientes en PD-1.
Données particulières
Les données non cliniques relatives à la hyaluronidase humaine recombinante ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain sur la base d'études conventionnelles de toxicité par administration répétée, notamment sur les critères d'évaluation pharmacologiques de sécurité d'emploi. Les études de toxicologie reproductive menées avec le rHuPH20 ont montré une toxicité embryo-fœtale chez la souris en cas d'exposition systémique élevée, mais aucun potentiel tératogène.