Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie im Bereich respiratorische- oder ZNS-Funktion, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Kanzerogenität, Fertilität, und Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die präklinischen Daten zur Sicherheit zeigten jedoch Auswirkungen auf Immunzellen (Hemmung primärer Antikörperantworten) und die Hämostase (Hemmung bestimmter Thrombozytenfunktionen).
Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe
Eine kardiovaskuläre sicherheitspharmakologische in vitro-Prüfung zeigte eine Hemmung von hERG mit einem IC50 von 1.4 µM (diese Konzentration ist 192-fach höher als Cmax der ungebundenen Substanz im Plasma bei einer MRHD von 25 mg zweimal täglich). Darüber hinaus induzierte Remibrutinib in einer kardiovaskulären Non-GLP-Studie bei Hunden, aber in keiner der zulassungsrelevanten Studien bei Hunden, geringfügige Verlängerungen des QTc-Intervalls bei hoher Exposition (Cmax-basierte Exposition beim 24-Fachen [Gesamtblut] bzw. 46-Fachen [ungebunden im Plasma] im Vergleich zur MRHD von 25 mg zweimal täglich).
Remibrutinib hemmte in pharmakologischen Studien an Nagern die primäre Antikörperreaktion und verlängerte bei Beurteilungen der Hämostase die Dauer von Blutungen aus dem Schwanz von Ratten. Diese Beobachtungen wurden auf die Effekte von Remibrutinib auf spezifische Funktionen der B-Zellen bzw. Blutplättchen zurückgeführt.
Kanzerogenität und Gentoxizität
In Studien zur Kanzerogenität bei Mäusen und Ratten und oralen Dosen von bis zu 1500 mg/kg/Tag (etwa das 58-Fache (Männchen) bzw. das 144-Fache (Weibchen) der MRHD von 25 mg zweimal täglich, basierend auf der AUC) und 300 mg/kg/Tag (etwa das 8-Fache (Männchen) bzw. das 98-Fache (Weibchen) der MRHD von 25 mg zweimal täglich basierend auf der AUC) liess Remibrutinib keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial erkennen.
Remibrutinib zeigte in einer Standardbatterie von Tests keinerlei genotoxisches Potenzial.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur embryo-fetalen Entwicklung (EFD) an trächtigen Tieren wurde Remibrutinib während der Organogenese oral an Ratten in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag und an Kaninchen in Dosen von 100, 300 und 450 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Ratten und Kaninchen betrugen der maternale und der embryo-fetale NOAEL 1000 mg/kg/Tag bzw. 100 mg/kg/Tag, was dem 126- bzw. dem 23-Fachen der MRHD von 25 mg zweimal täglich entspricht (auf Basis der AUC). Bei Kaninchen traten bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag (das 141-Fache der MRHD auf Basis der AUC) erhöhte fetale äusserliche Fehlbildungen (z.B. offene/eingetrübte Augen, kleiner Kiefer, Hyperflexion der Vorderbeine) und maternale Toxizität (vorübergehend reduzierte Futteraufnahme und unerwünschte klinische Anzeichen) auf. Es ist unwahrscheinlich, dass die Befunde beim Fötus auf eine maternale Toxizität zurückzuführen sind. Die Dosis von 450 mg/kg/Tag wurde von den trächtigen Kaninchen nicht vertragen.
In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung (PPND) wurde Remibrutinib trächtigen Ratten von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag (LT) 21 oral in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag verabreicht. Remibrutinib verursachte bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag unerwünschte Wirkungen, die sowohl die Muttertiere (Morbidität und klinische Anzeichen von Toxizität, leicht verlängerte Trächtigkeitsdauer) als auch die Nachkommen bis zum LT1 betrafen (geringfügig höhere mittlere Anzahl totgeborener, toter oder nicht mehr auffindbarer Jungtiere und kleinere mittlere Wurfgrösse). Bei den überlebenden Nachkommen, die sich bis zum Erwachsenenalter entwickelten, wurden bei Dosierungen von bis zu 1000 mg/kg/Tag keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Der NOAEL-Wert für trächtige Tiere und Nachkommen wurde auf Basis der AUC mit 300 mg/kg/Tag ermittelt, was dem 67-Fachen der MRHD von 25 mg zweimal täglich entspricht.